罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

*仅供医学专业人士阅读参考手机又找不到了,钥匙放哪儿了!那个谁谁谁叫什么名字来着?转身是要去干什么来着?人一旦上了年纪,就会出现诸如此类丢三落四、记忆力下降、反应迟钝等问题,也就是常说的“认知功能下降”,这给老年人的日常生活带来了诸多烦恼。到底是什么原因导致“老来糊涂”、“老人爱忘事”呢?本糕(根据既往好多好多科学研究和好多好多文献报道)盲猜:肠道菌群!一提到肠道菌群,奇点糕还是有那

*仅供医学专业人士阅读参考

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

手机又找不到了,钥匙放哪儿了!那个谁谁谁叫什么名字来着?转身是要去干什么来着?人一旦上了年纪,就会出现诸如此类丢三落四、记忆力下降、反应迟钝等问题,也就是常说的“认知功能下降”,这给老年人的日常生活带来了诸多烦恼。

到底是什么原因导致“老来糊涂”、“老人爱忘事”呢?

本糕(根据既往好多好多科学研究和好多好多文献报道)盲猜:肠道菌群

一提到肠道菌群,奇点糕还是有那么亿点点激动,毕竟“肠脑轴”、“肠道是人体的第二大脑”可不是随便喊出来的。

这不,科学家们又在“肠脑轴”上发现了重磅级信息——

近日,路易斯维尔大学Huang-Ge Zhang团队在《细胞》的旗下子刊Cell Host & Microbe杂志上发表重要研究成果[1],他们发现肠菌的特定代谢产物竟会导致认知功能障碍!在衰老过程中,占比增加的瘤胃球菌科可产生代谢物异戊胺(IAA),调节促炎和促凋亡因子S100A8的表达,介导小胶质细胞凋亡,最终促进认知功能下降;通过瘤胃球菌特异性噬菌体—肌尾噬菌体抑制肠菌“作怪”,则可以改善认知功能!

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

随着年龄的增长,学习记忆等认知功能会越来越差。研究表明肠道菌群在认知功能中发挥重要的作用,随着年龄的增长,肠道菌群及其相关的肠源性小分子代谢产物发生变化,通过“肠脑轴”影响着大脑的认知功能[2]。

衰老伴随着肠道菌群改变和认知功能衰退,但衰老相关的菌群变化如何调节认知功能?肠道菌群代谢产物在衰老过程中起着什么样的调节作用呢?

我们对此知之甚少。

为此,该研究团队深入探讨了肠道菌群及其代谢产物对衰老相关认知功能的作用及影响。

让我们一起来看看实验是如何开展的吧。

大脑神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞及星型胶质细胞是参与调节认知功能的重要组成部分[3]。为了筛选出与认知功能障碍最相关的细胞类型,该研究首先通过比较2月龄、12月龄、18月龄、24月龄的小鼠大脑各种细胞的凋亡程度,发现小胶质细胞凋亡最明显,也是最早出现凋亡现象的神经细胞类型(12月龄时就出现明显的差异)。

因此,小胶质细胞是在衰老过程中最早出现凋亡的中枢神经细胞类型,也是调节大脑认知功能最关键的细胞。

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

不同神经细胞随小鼠年龄的凋亡情况

为了找到小胶质细胞介导衰老相关认知功能障碍的分子机制,作者提取年轻小鼠(2月龄)和衰老小鼠(12月龄)大脑中的小胶质细胞并外送转录组测序,发现有14个基因在衰老小鼠的小胶质细胞中上调。

通过qPCR和WB分析进一步验证只有S100A8和S100A9在衰老小鼠小胶质细胞中高表达。同时,TUNEL染色及caspase-3在小胶质细胞中高表达说明衰老小鼠的小胶质细胞存在凋亡现象

S100A8和S100A9形成的异源二聚体可以促进小胶质细胞的凋亡和多种炎症因子的释放,与认知功能和衰老密切相关[4]。为了进一步研究S100A8/A9与小胶质细胞凋亡之间的关系,作者结合细胞实验,通过CRISPR-Cas9技术分别敲除和过表达小胶质细胞中S100A8和S100A9,发现只有S100A8对小胶质细胞的凋亡有调控作用,而S100A9对小胶质细胞不存在调节作用。

以上说明在衰老过程中S100A8的上调促进小胶质细胞凋亡

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

衰老小鼠大脑中的小胶质细胞凋亡增加

看到这里,我们不禁会问:是什么导致促炎和促凋亡因子S100A8在衰老过程中上调呢?

由于肠道菌群可以通过分泌多种代谢产物影响宿主的神经功能[5],为了探讨在衰老过程中肠道菌群代谢产物是否促进小胶质细胞的凋亡,作者通过代谢组学技术和高效液相色谱分析技术比较了无菌小鼠(GF级)和常规小鼠(SPF级)肠道中代谢产物的差异,发现肠源性代谢产物IAA浓度在SPF级衰老小鼠中增加,而在无菌小鼠中这种变化并不明显

并且在衰老小鼠中IAA的浓度变化与大脑S100A8的表达正相关。

在提取的小胶质细胞中添加IAA可以促进凋亡指标caspase-3上调,但敲除S100A8可以逆转IAA对小胶质细胞的促凋亡作用。

以上说明在衰老过程中,肠道菌群代谢产物IAA与S100A8上调密切相关,IAA可以通过S100A8促进小胶质细胞凋亡

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

IAA通过S100A8促进小胶质细胞凋亡

肠道菌群是调节肠源性代谢产物产生的重要参与者。

顺藤摸瓜,为了进一步确定调节衰老与认知最关键的肠道微生物,作者纳入健康的年轻受试者和老年受试者,运用高通量测序分析比较两组人群中肠道菌群的结构差异,发现瘤胃球菌科在老年人群中高度富集

与人群的研究相一致的是,衰老小鼠的瘤胃球菌也高度富集!

考虑到肠道菌群噬菌体在塑造肠道菌群组成中具有重要的调节作用[6],本研究运用Virus-Host DB和qPCR技术发现肌尾噬菌体是影响瘤胃球菌科组成的关键噬菌体

提取并接种年轻受试者粪便中的瘤胃球菌科特异性噬菌体(phageTSD-27),灌胃给衰老小鼠后,可以抑制小鼠体内瘤胃球菌科的相对丰度,降低IAA的浓度,并且衰老小鼠的小胶质细胞中S100A8及caspase-3的表达在补充噬菌体后也下降。

以上说明,在衰老情况下,肌尾噬菌体减少,导致瘤胃球菌科相对丰度增加,代谢产物IAA增多,诱导S100A8的表达上调,促进小胶质细胞凋亡

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

噬菌体phageTSD-27逆转衰老引起的S100A81及caspase-3表达上调

好啦,做到这一步,其实整个研究的思路就展现得差不多了。

但是到底IAA怎么作用于S100A8的呢?

为了回答这一问题,作者运用单链凝胶转移技术(SSGS)、表面等离子共振分析和DNA解链实验,发现IAA识别并结合到S100A8启动子区域,促进发夹结构展开,暴露转录因子p53的结合位点,使p53结合到S100A8启动子并增加S100A8的表达,促进小胶质细胞发生凋亡

也就是说,从肠道菌群释放的小分子能够直接结合基因组DNA,作为转录辅助调控因子,招募转录因子在基因启动子区的聚集,从而促进基因的表达

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

鉴定IAA结合S100A8的启动子区域

既然上述实验证实了衰老过程中伴随IAA和噬菌体的改变,并且这些变化促进了小胶质细胞的凋亡,影响大脑的认知功能,那是不是意味着补充噬菌体就可以逆转衰老带来的认知功能障碍呢?

在本研究的最后,作者通过给年轻小鼠灌胃IAA,运用水迷宫实验(MWM)、T字迷宫交替实验(TMSA)、新事物辨别实验(NOR)评估年轻小鼠的认知功能,发现IAA灌胃后年轻小鼠的认知功能明显下降

而给衰老小鼠灌胃噬菌体phageTSD-27可以改善小鼠的学习记忆能力,脑组织中促炎和促凋亡指标S100A8和caspase-3的表达在IAA补充后上调,phageTSD-27补充后下调。

以上说明补充IAA确实促进认知功能障碍,而通过噬菌体也确实可以改善认知功能

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

Morris水迷宫实验证实IAA和噬菌体对认知功能障碍的调节作用

总的来说,本研究发现在衰老过程中存在噬菌体-菌群-代谢轴的功能失调,这种失调导致小胶质细胞凋亡,最终引起认知功能下降;通过补充特异性噬菌体,调节肠道菌群的组成,能逆转衰老引起的认知功能障碍,这为改善大脑认知功能提供了新的思路和新的治疗靶点。

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

衰老导致瘤胃球菌科相对丰度增加,肠源性代谢产物IAA升高,IAA与S100A8结合促进小胶质细胞凋亡,引起认知功能障碍;肌尾噬菌体可抑制瘤胃球菌科,逆转衰老引起的认知功能障碍

所以,依奇点糕本糕这个“肠菌迷”来看,那个真正陪着你的大脑一起慢慢变老的,可能就是肠道菌群。

所以,要想保持“年轻”的大脑,咱先想办法保证菌群“不老”!

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

参考文献:

[1]. Teng Y, Mu J, Xu F, et al. Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death [published online ahead of print, 2022 May 25]. Cell Host Microbe. 2022;S1931-3128(22)00265-7. doi:10.1016/j.chom.2022.05.005

[2]. Doulberis M, Papaefthymiou A, Polyzos SA, et al. Microbes and Alzheimer’ disease: lessons from H. pylori and GUT microbiota. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(5):1845-1846. doi:10.26355/eurrev_201903_17218

[3]. Bernard-Patrzynski F, Lécuyer MA, Puscas I, et al. Isolation of endothelial cells, pericytes and astrocytes from mouse brain. PLoS One. 2019;14(12):e0226302. Published 2019 Dec 18. doi:10.1371/journal.pone.0226302

[4]. Mattei D, Notter T. Basic Concept of Microglia Biology and Neuroinflammation in Relation to Psychiatry. Curr Top Behav Neurosci. 2020;44:9-34. doi:10.1007/7854_2018_83

[5]. Liberti J, Engel P. The gut microbiota – brain axis of insects. Curr Opin Insect Sci. 2020;39:6-13. doi:10.1016/j.cois.2020.01.004

[6]. Sausset R, Petit MA, Gaboriau-Routhiau V, De Paepe M. New insights into intestinal phages [published correction appears in Mucosal Immunol. 2020 Jan 31;:]. Mucosal Immunol. 2020;13(2):205-215. doi:10.1038/s41385-019-0250-5

罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)罗丹明罗丹明b激发波长和发射光谱图激发波长和发射波长(罗丹明b激发波长和发射光谱图)

本文作者丨黄 琴

责任编辑丨代丝雨

创业项目群,学习操作 18个小项目,添加 微信:niuben22  备注:小项目

本文内容由互联网用户自发贡献,该文观点仅代表作者本人。本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容, 请发送邮件至 sumchina520@foxmail.com 举报,一经查实,本站将立刻删除。
如若转载,请注明出处:https://www.envir-info.cn/8566.html