微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

更多好看文章尽在“前沿材料”人工肺中空纤维交换膜关键材料人工肺,也称氧合器,具有调节血液内O?和CO?含量的功能,是治疗急性呼吸疾病和等待肺移植阶段必需的医疗设备,也是心血管手术的辅助医疗设备。作为当前已经临床应用和商业化的体外膜式人工肺,由于O?和CO?使用同一种通道,主要存在气体交换能力差、血液传输效率不足、使用时间短等问题。目前国内临床应用的人工肺使用的膜组件几乎全部依靠进口。一、人工肺中空

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

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人工肺中空纤维交换膜关键材料

人工肺,也称氧合器,具有调节血液内O?和CO?含量的功能,是治疗急性呼吸疾病和等待肺移植阶段必需的医疗设备,也是心血管手术的辅助医疗设备。作为当前已经临床应用和商业化的体外膜式人工肺,由于O?和CO?使用同一种通道,主要存在气体交换能力差、血液传输效率不足、使用时间短等问题。目前国内临床应用的人工肺使用的膜组件几乎全部依靠进口。

一、人工肺中空纤维交换膜材料产业发展的背景需求及战略意义

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

人工肺中空纤维交换膜(简称中空纤维膜)作为体外膜肺氧合ECMO)的核心膜组分,也称为ECMO膜。ECMO全称为Extracorporeal Membrane Oxygenation,体外膜肺氧合,即俗称的人工心肺机、“叶克膜”,用于对重症心肺功能衰竭患者提供持续的体外呼吸与循环,以维持患者生命,其工作原理是引流患者静脉血至体外,经过膜式氧合器(其作用类似人工肺,简称膜肺)氧合和二氧化碳排除后回输患者体内,承担气体交换和/ 或部分血液循环功能。

ECMO最核心的部分是膜肺和血泵,分别起人工肺和人工心的作用,可以对重症心肺功能衰竭患者进行长时间心肺支持,为危重症的抢救赢得宝贵的时间,是目前针对严重心肺功能衰竭最核心的救助手段,也被称为重症患者的“最后救命法宝”。除了典型的一些心血管、肺部疾病,近年来ECMO的临床适应证不断扩展,包括各种原因引起的严重心源性休克,如心脏术后、心肌梗死、心肌病、心肌炎心搏骤停心脏移植术等;严重急性呼吸衰竭,如严重ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、哮喘持续状态、肺移植后原发移植物衰竭、弥漫性肺泡出血、肺动脉高压危象、肺栓塞、严重支气管胸膜瘘等;严重循环衰竭,如感染中毒性休克、冻伤、大面积重度烧伤、药物中毒、CO中毒、溺水、严重外伤等。

2020 年新冠肺炎疫情席卷全球,ECMO作为ICU(重症加强护理病房)必备设备之一,成为患者的“救命法宝”。据统计,自1月22日武汉大学中南医院首例用ECMO救治重症肺炎成功以来,目前已有多家医院通过使用ECMO技术将重症病人从死亡边缘拉回。其在一线重症治疗领域的重要性和紧迫性逐渐引起人们的重视。

目前,全球主要生产ECMO的厂家主要有美敦力、迈柯唯、索林等,由进口国外企业为主导,国内目前拥有的400余台ECMO大多来自迈维柯、美敦力和索林这三家公司,这三家公司是目前全球ECMO设备市场的前三名。ECMO的固定设备价格落在100万~300万元/ 台。2010年至2020年,中国部分医院采购的74套ECMO设备的采购价格都是在100万元/台以上,最高的达到347万元/台,移动ECMO设备在300万元/台左右。设备本身昂贵的价格意味着对患者的高收费,费用主要来源于:

1.ECMO设备开机启动以及其使用过程中所使用的耗材的费用:在ECMO的使用过程中,耗材费用包括耗材套包,其包含离心泵头、管道和膜肺,往往根据病人的具体情况决定更换的频率,一般不用更换,价格3万~6万元不等;另外包括设备的安装、更换以及检测试剂等其他耗材,每天约产生的1万~2万元的费用。例如浙江大学邵逸夫医院的ECMO材料价格,单一膜肺产品3200~4500元,ECMO体外循环包34200元。浙江省的耗材价格几乎全国最低,实际上其他地方的耗材价格更高。

2.专业医疗团队的技术支持费用:在ECMO的使用过程中需要专业医疗团队的全天候守护来及时应对可能出现的风险,例如ECMO要血液抗凝可能会有出血风险,四肢灌注不佳可能有截肢风险,脑部保护不够可能会导致脑损伤。一个ECMO运营团队至少4人以上,包括ECMO负责人、协调员、仪器耗材管理员、信息管理员和相关专业医师,均为专业重症和临床学科背景;在ECMO的运行过程中,根据国内的共识,繁琐的步骤需要紧紧跟随,每一个处理细节不能够有差错。这样意味着运行ECMO设备对操作管理要求非常高,同时这些医疗团队的技术支持费用也较为昂贵。

在支付层面,国内ECMO耗材根据各省区情况进行医保纳入。国外有文献汇总了1985年到2010年美国、荷兰等6个国家和地区的ECMO项目费用情况,按2013年的汇率,整体在3.8万~53.8万美元不等(折合人民币约26万~371万元)。而2005—2009年,英国、美国和澳大利亚的ECMO费用几乎都超过10万美元。2009年澳大利亚用ECMO治疗H1N1,费用为超过13万美元;2007年英国甚至有花费超过54万美元。费用昂贵,在全球的ECMO治疗中皆是如此。

据资料显示,2016年ECMO全球市场份额近3亿美元,年销售约1000套设备。QYResearch发布的最新研究报告表明,2016年全球ECMO系统市场份额约为2.47亿美元(图4-1),2012年至2016年的年复合增长率为3.16%(图4-2)。全球ECMO系统销售量在2016年约为1087件(设备),从2012年到2016年的年复合增长率为4.36%。QY Research预计到2022年,全球ECMO系统销售收入将增长到2.93亿美元左右,从2016年到2022年的年复合增长率为2.50%。而中国ECMO市场2016年数据显示的规模约2.4亿元,潜在市场为18亿元。

中国ECMO市场行业发展迅速,很大一个原因是国内医学界认识到公共卫生的重要性。2020年国家发改委明确了新一轮医疗新基建中公共卫生建设的方向所在,加强ICU建设,配置床旁监护系统、呼吸机、体外膜肺氧合(ECMO)等相关设备。可以说,随着2020年卫生领域中央预算内投资的下发,2020年新一轮医疗新基建正式落地,各个地区的医疗设备采购潮也正式开启。各个地区对于相关设备需求量的增加,无疑也将带动相关医疗器械市场的大暴发。

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ECMO作为一种先进、高端的医疗设备,是由一整套设备体系组成的,包括血液驱动泵及相匹配的耗材。耗材有膜式氧合器、血液管路(套包)、泵头、插管(用以血液引流和回输)及各类接头等。在上游原材料方面,ECMO原材料中最核心的部分为承担血液氧合的膜肺,其内部是由中空微孔纤维膜丝构成,系统运行时,患者血液在中空纤维膜丝外部流动,膜丝内部则注入氧气,血液中的二氧化碳和膜丝中的氧气通过压差的方式进行置换,以实现肺部的气体交换功能。这要求材料既拥有很好的透气性能,又能实现长效疏水,以满足临床中持续运行数周甚至数月的要求。

膜肺至今已经发展了三代产品。目前市面上膜肺的材料有一代材料固体硅胶膜、二代材料微孔中空纤维膜以及三代材料固体中空纤维膜。

其中三代膜肺材料的发展逐步提高了临床的使用效果:一代固体硅胶膜具有相容性好、血浆渗漏少的优点,但存在排气困难的问题;随后二代微孔中空纤维膜的出现解决了排气困难的问题,但由于其微孔膜易发生血浆渗漏而失去功能,因此限制了其临床应用;目前主要使用的第三代固体中空纤维膜结合了第一代和第二代膜肺材料的优点,并克服了血浆渗漏的问题,有效延长了ECMO的临床使用时间。比如,PMP(聚-4-甲基-1-戊烯)是一种性能优异的聚烯烃材料,具有良好的氧气通量和氮氧选择性,低溶出及生物安全性等特性,被公认为膜肺氧合器的最优介质。目前,该材料只有3M公司旗下的Membrana公司能独家供应,因其产能紧张,导致下游ECMO企业产能受限;且因其供应垄断、价格垄断,导致价格居高不下。

2020年3月2日,国家领导人在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时重点指出,要加快补齐我国高端医疗装备短板,加快关键核心技术攻关,突破技术装备瓶颈,实现高端医疗装备自主可控。此次疫情暴露了我国医疗器械高端设备的短板,未来向国产化发展的进程会加速。

二、人工肺中空纤维交换膜材料产业的国际发展现状及趋势

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肺脏是负责血液与环境之间的氧气(O?)和二氧化碳(CO?)交换的器官,肺脏内包含了大量悬浮在毛细血管分支网络中的小气囊(即肺泡),这些毛细血管允许一次通过一个红细胞。每个细胞吸收O?并通过肺泡囊膜排出CO?。由于毛细血管和肺泡网络形成了很高的比表面积,使肺泡交换膜总面积可以达到80m2,快速有效实现气体交换。因此,理想的人工肺需要能进行同样有效的气体交换,并且对血液要有相容性,具体来说,这就要求人工肺膜材料具备如下性能:

1)在短时间内,例如几分钟到几小时,可以高达5L/min 的速度进行静脉血充氧,使血红蛋白饱和度达到95%~100%。

2)在充氧的同时除去血液中一定浓度的CO?,并维持在一个稳定水平,以避免呼吸道酸中毒或碱中毒,通常选用的CO?透气分压为40mmHg。

3)具有适当的血液灌注量,通常为1~4L。

4)对人体血液温和兼容,避免溶血蛋白质变性

5)使用简单安全,干净可消毒。

1939年,Gibbon等首次成功将体外血液氧合循环技术应用于心肺手术,他们使用了一个装有不锈钢滤网的小塔状装置使血液与逆流氧气接触。随后就出现了三类血液氧合装置,分别是薄膜型、气泡型和膜式的氧合器。由于所需面积较大或者易造成人体器官机械应力创伤,前两类氧合器逐渐被淘汰。以膜材料为基础的膜式充氧器代表了人工肺膜血液氧合技术发展的重大突破,在此装置内血液和氧气之间没有直接接触,从而将空气栓塞的风险降到最低。而且该装置与血液接触良好,不需要气体排出系统。

膜式氧合装置从20世纪50年代末首次引入血液氧合领域,到1985年占据了超过一半的氧合器市场份额,如今完全统治了氧合器市场,其发展伴随着膜材料的改进与优化。

膜肺材料常用的有硅橡胶、特氟龙、聚烯烃等多种,形式包含平板膜、管式膜、中空纤维膜等。早期的膜式氧合器主要使用硅橡胶、聚烯烃膜、特氟龙膜。早在1956 年,Kloff等就将聚乙烯膜应用于心肺机的氧合膜装置内。同年,Robb也将硅橡胶膜用于氧气交换性能的评估。之后,Yasuda和Lamaze也研究了硅橡胶多孔膜与均质无孔膜在气-膜-气和气-膜-水界面中(气指溶解的氧气)的气体传输速率,并通过对比发现均质膜材料由气-膜-气系统获得的渗透率常数代表了在气-膜-水系统中的真实膜渗透率,可以定量地估计由于边界层引起的输送阻力。Kolobow等则使用硅橡胶膜先后开发了卷式和盘管式的血液氧合器。

早期的膜肺器件以Travenol公司Modulung-Teflo(TMO)膜肺和Sci-Med 公司的Kolobow膜肺为代表。TMO膜肺采用微孔直径3~5μm,膜折叠成30层,与另外30层相隔开,分别形成血液通道及气体通道。这两个通道各有其出入口,供血液和氧气进出。

在通道中间有一个鼓气袋,可以注入不同量的空气。此袋的空气容量改变可使通道内的血液变薄或变厚,从而改变其氧交换率。在一定范围内注入空气量多,鼓气袋容积增大,通道内血液厚度变薄,氧交换率亦增加,二氧化碳交换率与氧的流量互成反比。氧合面积因成人与儿童不同的肺活量而分为2~2.5m2和1.25m2两类。Sci-Med公司的Kolobow膜肺与上述TMO相反,其采用无孔的经过增强的涤纶硅橡胶材料制成薄膜,具有半透性。整个氧合器犹如长信封,薄膜卷成筒形,形成血液与气体通道置于圆形外壳内。每片膜均可承受360mmHg的压力,其交换面积为0.8~4.5m2。

在早期的这些研究与医学实践中,微孔疏水聚丙烯(PP)膜和无孔均质硅橡胶膜这两类膜材料体现出良好的氧气交换性能,并成为了膜肺材料的代表。微孔疏水PP膜具有提供非常高的氧气渗透性的优点,而无孔均质硅橡胶膜则在血液相容性、气体渗透性和低血浆泄漏方面具有综合优势。但这些材料仍然存在排气困难、预充量大、跨膜压差大等问题,影响了人工肺膜的使用与普及。

中空纤维设计可以实现快速传质和物质交换,比传统的管式或板框式设计的设备要快得多,这也使得制造高效的人工肺或人工腮器件成为可能。将膜材料制成了小直径的中空纤维,可以使每单位体积的膜提供更高的表面积,解决了膜材料排气困难的问题。但是,对于微孔聚合物膜,为了避免气泡的形成,其多孔性限制了它们在高气压工作条件下的使用;而且微孔的存在,膜氧合过程中的血浆渗漏可能性较高,使氧合能力下降。而对于硅橡胶膜,由于其无孔均质的特点,可以在高气压下使用而不会形成气泡。但是,硅橡胶膜由于较厚且无孔,其气体传递的阻抗比微孔膜要高很多,在纤维直径较小时(如100~400μm),硅橡胶就不适用于中空纤维了,而且其成本也比聚烯烃微孔膜高。

目前主要使用的材料是聚-4-甲基-1-戊烯(TPX 或PMP)中空纤维膜,该材料是现在公认的最优膜肺材料,结合了PP微孔膜和无孔均质硅橡胶膜的优点。PMP膜是由丙烯二聚制取的4-甲基-1-戊烯为单体聚合而成,该膜材料对氧气和氮气渗透系数高,氧气通量大,是聚乙烯材料的10倍左右,在所有聚合物中居于前列。此外,PMP还具有低溶出及生物安全性等特性,增加了血液相和气相分离度,克服了血浆渗漏的问题,有效延长了ECMO设备的临床使用时间。3M下属的Membrana公司(德国)是目前PMP中空纤维膜材料的最主要生产厂商,该公司已经开发了通过热诱导相分离法(TIPS)制备基于PMP和/或与其他聚烯烃(例如聚乙烯)的单组分或混合物疏水性中空纤维膜材料用于血液氧合设备。

我们以“membrane oxygenation”“artificial lung”“hollow fiber”“gas exchange”“gas flux”为递进或并列关键词,以“材料”“化学”和“高分子科学”为专业领域进行限定,在Web ofScience上对1985—2020年的科研期刊论文进行了搜索,共收集到143篇论文(图4-3)。在1985—2000 年,随着ECMO设备技术的成熟,相关膜材料研究的发表数量出现了一波小高峰。但在2000—2004年相关研究归于平静。

从2005年,伴随新材料技术的发展以及2003年在中国部分地区发生的SARS疫情对于呼吸辅助设备的需求,人工膜肺材料研究又开始逐渐升温。在2009年后,随着H1N1疫情在全球不同地区的小规模暴发,人们对于人工肺设备的需求增大,进一步刺激了人工膜肺材料的发展。此后,人工膜肺材料研究的数量出现稳步增长,期刊论文相关研究年发表数量维持在7~11篇。在1985—2020年间,人工肺中空纤维材料研究主要集中在膜组件设计与工艺条件优化、材料表面改性和高性能微流控氧合器设计三个方面,下面将对这三个研究方向进行详细介绍和分析。

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(一)中空纤维膜组件设计与工艺条件优化

20世纪70年代,随着膜式氧合技术的逐渐成熟,硅橡胶、PP等高分子材料逐渐应用于人工肺膜装置,经过20多年的竞争与发展,膜氧合器得到了极大的改进。1985—2004年,这20年间相关的科学研究热点主要集中利用当时现有的聚合物中空纤维膜材料,进行纤维膜组件的设计优化与氧合器工作条件的建模优化。

美国明尼苏达大学Semmens组系统研究了PP中空纤维膜在氧气-膜-水界面中的氧合作用和气体扩散性质。他们以Celgard公司生产的PP微孔纤维膜为材料,将中空纤维膜集束的一端对每根纤维都单独进行封闭,而另一端连通氧气源后充满氧气,安装在圆筒状装置内并浸入流动的待充氧的水流中。在低于泡点的压力下,氧气会在分压梯度的作用下扩散穿过多孔膜壁,并直接溶解到水中而不会形成气泡。由于PP膜是疏水性的,并且孔足够小使得它们保持干燥并充满气体,从而使通过膜的传输是通过气体扩散进行的。因此,膜本身几乎没有传递阻力,并且传质速率是通过纤维外部液膜上的气体扩散来控制的。

他们测试了各种孔径和长度的中空纤维膜组件,总结归纳了氧气分压与纤维膜组件尺寸对于气体传质效率的关联式,并通过对于输入功率的优化,使氧气扩散效率达到100%。他们还建立了一个理论模型用以描述由于气体(例如氮气)沿水流方向向后扩散而导致的沿纤维长度的气体组成变化,并得到了实验结果的验证。他们的实验和理论研究为后来的中空纤维膜血液氧合条件优化的相关研究奠定了基础。

之后,法国图卢兹大学的Moulin组研究了螺旋缠绕形式的硅橡胶中空纤维膜组件在管式流动器内的氧合作用,使用的中空纤维是硅橡胶,口径为1.0-2mm。该器件内,水流以平稳层流形式运动。他们将螺旋膜组件的氧气传输速率与常规的竖直平行排列的中空纤维膜组件进行了对比,发现螺旋组件内存在涡流时更有利于氧气的扩散传输。日本早稻田大学的Sakai和Matsuda则评估了血液氧合装置内,以交叉形式缠绕的PP中空纤维膜组件内的纤维根数对于血液流动模式和氧气传输速率的影响。膜组件内纤维束所包含的纤维为1~ 6根不等。

他们通过X射线计算机断层摄影技术观察血流模式,并使用牛血进行体外氧合实验来测量氧气传输速率和血压下降情况。研究结果表明,纤维集束内的中空纤维数量的减少可以使血液纤维膜更有效地接触,提高氧气的传输速率。根据这些结果他们获得了经验方程,并通过模拟分析确定了交叉缠绕膜式氧合装置的最佳结构参数。

意大利卡拉布里亚大学的Catapano课题组则是与Membrana公司合作,研究膜组件设计和操作变量对血液氧合膜组件的氧气扩散与血流模式的影响。在双层排列式的中空纤维膜组件中,他们发现水流速度的增加和膜角度的改变可以增强氧气在整个膜上的传递,使氧合作用过程更稳定,但同时也导致了压降过高。膜组件的压降和氧气传输速率,与膜组件的几何形状、纤维堆积密度、液流速度和膜角度相关,可以总结为一个无量纲方程,用以优化设计血液氧合装置。之后,他们还研究了湍流技术对于膜组件氧气扩散速率的影响,评估了用于血液氧合的Oxyphan聚丙烯膜和两种实验用聚丙烯膜的氧扩散渗透率。他们发现使用湍流技术产生的氧气扩散渗透率与膜对气态氮的渗透率,要明显优于普通条件下膜组件的性能。

上述这些优化膜组件工作条件的技术适用于氧气运输效率高或具有长期抗浸润性的膜组件,分析并降低了膜组件在对血液或其他细胞悬液进行氧合作用时可能会产生的气体传输阻抗。对于优化膜组件的商业性能和开发性能稳定的新型膜组件材料,都具有重要意义。

2000年以后,随着血液氧合装置市场的逐渐成熟,其利润率越来越小,出现了较低的增长率。因此,工业和科技产业减少了对未来氧合装置及其材料的开发工作。所以,2003—2004年有关人工膜肺材料的研究归于平静,新的技术热点在酝酿形成。

(二)材料表面改性

为了满足人体正常的代谢消耗,人工膜肺氧合器每分钟必须输送约250mL氧气,并清除约200mL二氧化碳。但这些气体在血液中的溶解度都很有限,因此,要求氧合设备具有较高的血流量,达到2~4L/min。这就使得基于中空纤维膜的人工肺需要较大的血液接触膜表面积,以提供足够的气体交换。然而,如此大的表面对膜材料血液相容性提出了重大挑战。同时,在膜氧合装置内,氧气的分压驱动力是二氧化碳的15倍;而在人体肺脏器官中,该值约为13倍,但肺脏对二氧化碳的渗透性是对氧气的20倍。因此,保持二氧化碳的高效输送也是膜材料设计中要考虑的关键。用于肺部辅助装置的膜必须在交换氧气与二氧化碳的同时还充当两侧液体的屏障,因此防止血液及其成分的泄漏也是膜材料需要兼顾的因素。

21世纪以来,物理、化学、生物等技术在材料领域不断的交叉融合,为提高人工肺膜材料的性能带来了新的机遇。美国麻省理工学院的Gleason组通过化学气相沉积(iCVD)制备两类大面积的均质超薄渗透膜。首先,他们在硅片基底上气相沉积形成了厚度在1~5μm的聚丙烯酸叔丁酯p(tBA)或聚丙烯酸正丁酯p(nBA),通过溶解分离获得了聚合物自支撑薄膜,并应用于微流体装置检测其渗透效果。二氧化碳渗透性测试表明,5μm的p(nBA)在测试过程中保持完好,并且渗透率是对照膜(8μm厚的硅树脂旋转浇铸膜)的1.3倍。

接着,他们又通过iCVD在市售的0.1μm孔径聚四氟乙烯(20μm厚)表面制备了厚度范围0.5~3μm的聚马来酐二甘醇二乙烯基醚[p(MA-co-DEGDVE)]薄层,形成了复合膜材料。在气体渗透测试中,这些复合膜的氧气和二氧化碳的渗透性比8μm硅树脂对照膜高50~300倍,并在几天内具有高度重复性。复合膜还接受了液体阻隔性测试,证明它们可渗透气体,同时具有液体阻隔性,是阻隔乳酸林格氏液的有效屏障。这两类iCVD制备的自支撑膜和复合膜都有可用于微流血氧合器设备的潜力,正在开发工艺优化,以制造无缺陷的更薄的膜层(20~500nm)用于制造单个血液充氧器。

对人工膜肺组件进行肝素涂层是临床上预防血液凝结和维持人工肺功能的手段,美国的美敦力(Medtronic Inc.)、百特(Baxter Inc.)等生产人工心肺装置的公司都具有相关技术产品。但是,以往的肝素表面涂层会部分影响气体渗透性,使得膜组件在维持同样气体交换速率的前提下扩大比表面积甚至增大体积,造成了实际应用的不利。表面内皮化被认为是优化人工合成材料血液相容性的重要技术,因为人造材料上的功能性内皮细胞层可能有助于控制止血,因此为改善这些材料生物相容性提供了绝佳的解决方案。德国汉诺威医学院的Hess组报道了使用人脐带血衍生的晚期内皮集落形成细胞在PMP气体交换膜基底上的内皮化作用。

他们实现了PMP膜的完全内皮化;当在膜上播种和培养时,提取自人脐带血的晚期生长内皮集落形成细胞,既保持了内皮的特性,又保持了功能。与未进行内皮化的PMP膜相比,内皮化导致血小板的黏附和激活明显降低。重要的是,内皮层对PMP膜的透气性没有重大影响。这项研究是朝着开发生物功能化表面方面迈出的重要一步,该表面生物功能化技术可用于具有血液接触表面的气体交换设备,并且是长期生物混合肺替代系统的直接方法。

美国匹兹堡大学的Federspiel组则长年致力于膜材料表面碳酸酐酶(CA,一种催化血液中碳酸氢根转化为二氧化碳的酶)的固定化研究,以提高膜材料的二氧化碳扩散性能。首先,他们通过共价固定CA到PMP膜表面,制备了促进二氧化碳扩散的生物活性膜。这项研究考察了酶附着对生物活性膜的扩散特性和二氧化碳去除速率的影响,发现当使用较低的等离子放电功率和较短的等离子体活化时间时,用以连接CA的表面反应性羟基等离子体沉积不会改变膜材料的气体渗透性或产生膜材料缺陷。表面羟基的溴化氰活化和之后的CA修饰,可以使膜上单层酶的覆盖率达到88%。气体渗透研究表明酶的附着不会阻碍二氧化碳或氧气的扩散。此外,当应用于模型化的呼吸辅助设备时,该生物活性膜对碳酸氢盐溶液中的二氧化碳去除率可以达到75%,而且没有酶脱附浸出。

接着,该课题组又采用射频辉光放电法(RFGD)进行表面活化,在PMP中空纤维膜表面引入了羟基,并活化接枝CA,考察CA固定化对二氧化碳去除效率和血液中血栓形成的影响。酯酶活性测定结果表明,与他们以前的等离子体活化法相比,固定CA活性提高了3.3倍。这些具有生物活性的PMP膜表现出108mL/(min·m2)的二氧化碳去除率,与未修饰的PMP膜相比增加了36mL/(min·m2)。通过使用乳酸脱氢酶分析以及扫描电子显微镜分析,根据表面黏附的血小板评估了CA修饰的HFM 的抗血栓性,与未修饰的PMP膜相比,CA修饰的HFM具有更少的95%血小板沉积。

此外,他们还进一步使用戊二醛活化的壳聚糖对碳酸酐酶进行包被,以放大用于酶固定的反应性胺官能团的密度,提高固定化效果。XPS和比色胺分析证实,修饰有壳聚糖包被的CA的纤维膜具有更高的胺密度。将壳聚糖包被的CA修饰在PP中空纤维膜上进行缓冲液和血液的气体交换测试,二氧化碳的去除率与对照样品PP膜相比,分别提高了115%和37%。另外,与对照样品和肝素修饰的中空纤维膜相比,被壳聚糖/碳酸酐酶包被的纤维暴露于血液时表现出更低的血小板黏附性。总体而言,上述这些发现表明,固定CA的生物活性人工肺膜具有增强呼吸装置中二氧化碳交换效率和提高生物兼容性的潜力。

(三)高性能微流体氧合器设计

基于微流体技术的微流控或微通道人工肺器件,有望通过其特征尺寸和血液通道设计,成为用于支持心脏外科手术和重症监护医学的体外呼吸辅助设备的可行平台,实现新的真正可移植的治疗性的人工肺装置。与当前的中空纤维氧合器技术相比,微流体器件更接近于人类血管系统的结构,具有更小的横截面血液导管和更薄的气体传输膜,微流体系统也具有更多生理学类似的血液流动路径。因此,基于微流体系统的人工肺会拥有如下潜在优势:

1)具有表面积和灌注体积优势,使得器件尺寸更小并降低了人体的排异反应;

2)包含血液流动网络,使流动血液中的细胞和血小板承受与人体肺脏器官中类似的压力、剪切应力和分支角度,进而改善了生物相容性;

3)在室内空气下可以高效运行,消除了对气瓶的需求,降低了引起高氧血症相关并发症的可能;

4)具有生物体相似的液体流动阻力,可以在人体正常的血压下运行,不需要血泵;

5)气体交换能力增加,从而为患者提供了更多的呼吸支持。

虽然目前微流体人工肺器件成为临床实际应用,必须克服大规模生产和长期血液相容性这两个障碍,但微流体氧合装置设计仍然是目前有希望实现新型人工肺应用的一个方向。

德国亚琛工业大学的Wessling与荷兰特温特大学的Lammertink合作, 提出了一种针对不同几何构型多孔螺旋微通道内气液接触的实验和数值模拟设计方法,将计算流体动力学(CFD)与基于实验设计(DOE)方法进行系统优化集成。他们采用该方法研究了几何参数对螺旋膜微通道混合性能的影响,该螺旋膜微通道具有基于次级涡流产生的设计特征。该方法已应用于几种雷诺数的螺旋中空纤维几何形状的不同设计,并根据其对气液混合效果的影响,对几何特征进行了优化。这项工作从理论上论证了螺旋膜微混合器在气液接触、水氧合等方面的潜在应用。

之后,Wessling组开发了一种新的光刻技术,以聚二甲基硅氧烷(PDMS)快速3D打印具有三维几何形状的微流体膜器件。在膜科学技术中,PDMS作为一种常用材料为各种分离应用(例如氧化、蒸汽回收和纳滤)提供了有效的隔离屏障,硅与交联剂的易使用性及其特性使其广泛适用于构筑不同几何形貌的器件。这里,他们用之前的理论模拟方法优化出了适宜氧合作用的几何形状,然后用3D打印的方法制备出了目前膜技术无法获得的、具有适宜几何结构的膜组件,并与具有相同几何尺寸的最新中空纤维膜组件进行了流体力学模拟对比,显示该PDMS膜组件具有出色的二氧化碳传输效果。他们的研究实现了微结构化气液接触设备的精确制造,对于可植入式血液氧合器的未来优化设计至关重要。

美国哈佛大学马萨诸塞州总医院的Vacanti组利用仿生设计原理,开发了一种微流体血管网络,用于从肺动脉流入血液并将血液返回左心房,并采用计算流体动力学分析优化血管网络内的血液流动,创建了具有3D功能的微铣削可变深度模具,以实现生理血流和剪切应力。气体交换通过流动的氧气跨过血管网络与相邻肺泡腔之间的薄硅胶膜进行。该装置的表面积为23.1cm2,呼吸膜厚度为(8.7±1.2μm,装置内的二氧化碳转移速率为156mL/ (min/m2),氧气转移速率为34mL/ (min/m2)。这种基于组织工程架构的肺部辅助装置可实现与中空纤维氧合器相当的气体交换,并且在保持生理血流的同时实现了气体高效稳定交换,该装置可以按比例放大以产生可植入的临床肺部辅助装置。

美国德雷珀实验室的Borenstein组报道了基于PDMS膜的多层微流体氧合器的设计、制造和表征,研究了流体机械阻力、氧气传输效率以及多层设备中其他参数对于装置放大的影响。他们发现一些重要的参数,例如微流体膜组件内通道交叉部位的流体阻力,在随着装置层数增加时会变得更加重要,而其他因素,例如膜材料的压力应变可扩展性,则变得不那么重要。本研究还探讨了氧气通道中血液通道深度和膜厚度之间的关系,以及设备中层数与氧气传输速率的关系。

之后,他们将多层微型微流体氧合装置扩展为微流体ECOM装置,以适用于临床相关的氧气传输速率和较低的血液灌注体积等临床应用工作条件。通过扩大平面层中的血液微通道网络的有效表面积,以及增加在三维装置中微流控层堆叠层数,可以使器件有效适应临床应用的气体传输速率。除了减少灌注体积并提高气体传输效率外,微通道网络的几何特性还通过为血液提供仿生流动路径来提高设备安全性。此外,安全性和血液相容性还受装置内血液与材料表面相互作用的影响。

为了进一步提高装置的安全性和血液相容性,他们成功地用人体内皮细胞对微流体器件的血流通道进行了内皮化,使通道具有了抑制凝血和血栓形成的能力。血液测试结果证实了在非内皮化的微流体装置内有血纤蛋白凝块的形成,而在内皮化装置内则几乎没有。同时,气体传输测试表明,内皮化的微通道衬里不会降低气体传输效率。他们的研究为微流体结构的扩大化、安全化、生物相容化提供了一条有希望的途径。

加拿大麦克马斯特大学的Selvaganapathy组则报道了为新生儿的肺部辅助装置(LAD)设计的微流体充氧装置(MFO)。该设备将连接至诸如天然胎盘的脐带血管,并提供气体交换。体外血流仅由脐动脉和静脉之间的压差驱动,而无须使用外部泵,环境空气的氧气分压(约为760mmHg的21%)即可驱动LAD。该研究比较了四种不同的膜,包括PDMS薄膜、PDMS多孔膜和两种不同孔径的聚碳酸酯多孔膜。其中,带有多孔PDMS膜的微流体充氧器气体交换速率最高,可达到氧气1.46μL(/ min·cm2)和二氧化碳5.27μL(/ min·cm2),性能最好,分别比商用中空纤维基氧合器性能提高了367%和233%。此外,他们还设计了一种新的锥形进气口以减少整个氧合器的压降,比传统的垂直进气口性能提高了57%。

三、人工肺中空纤维交换膜材料产业的国内发展现状

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

截至2020年7月,我国尚未完全自主研发出可用于医疗上的ECMO设备,主要原因在于ECMO设备技术门槛高,关键材料和技术尚未掌握。目前国内许多医疗企业都只能生产ECMO耗材包中的穿刺导管和连接导管等辅助耗材,而离心泵、膜肺等核心部件还无法供应,只能依赖于进口。聚4-甲基-1-戊烯中空纤维膜作为氧合器中的核心材料,全球仅美国3M公司旗下的Membrana公司独家供应。因此,若要实现ECMO设备的完全国产化,人工肺中空纤维交换膜关键材料的研究开发是当下最为重要的任务之一。

近年来,由于ECMO设备在医疗中发挥的重要作用,ECMO人工肺中空纤维膜的研究热度不断增长,如何制备可用于ECMO人工肺中空纤维交换膜的聚4-甲基-1-戊烯或其他聚合物材料成为了众多科研工作者和医疗设备企业研究的焦点。

复旦大学在早些年就对ECMO膜进行了一些相关的研究,其他高校的科研工作者对ECMO膜的研发也展现出了浓厚的研究兴趣,只是目前尚未形成完整的研究体系或尚处于专利保护阶段。

东华大学何春菊教授所在团队是国内最早开展医用中空纤维膜材料研究的团队,早在20世纪70年代制备的人工肾率先在国内获得临床应用,至今已有近50年历史。在相转化法制备医用中空纤维膜方面积累了丰富的经验,先后开展了以纤维素(黏胶法、新溶剂法、铜氨法)、醋酸纤维素、改性聚丙烯腈、聚砜、共混聚醚砜、聚烯烃等为原材料的医用中空纤维膜的研制和应用,开展了多种新型中空纤维人工脏器的研制工作,具备很强的自主创新能力。其先后获得国家、教育部、纺织部、上海市等颁发的多项奖项,获中国专利40余项。

医用中空纤维膜是该团队的重要方向之一。通过调整成形热力学、动力学,实现膜结构的精准调控,获得分离层厚度在几十纳米、表面孔径尺寸降至10nm以内、支撑层结构均匀的PMP膜。这种结构的膜强度高、血浆不易渗透、气体通量大。团队所制备的膜丝气体通量比3M公司产品提高150%。加之膜呈现疏水性能(101.5°),其在150kPa压力下,6h 测试均未出现血浆渗漏,膜的氧合性能不随使用时间延长而明显下降。

复旦大学化学系曾研制成聚丙烯中空纤维,由1万根聚丙烯中空纤维,每根纤维的外径250μm、内径200μm,组成长24cm、直径7cm的中空纤维人工肺。上海肺科医院和新华医院曾将这种膜式肺进行了动物实验,获得成功。2001年,复旦大学的杨玉良团队分别对血气转流前后的MINIMAX PLUSTM氧合器进行水气传递实验。他们发现新的MINIMAX PLUSTM氧合器性能优良可靠,但经一次心内直视手术血气转流后,氧合器的血气传递效率明显下降(仅为原来的40% 左右)。原子力显微镜研究结果表明经血气转流前后纤维表面超微结构发生尺寸变化,对氧合器的生物相容性及耐久性有直接影响。

西北大学宫永宽课题组为了改善中空纤维材料的血液相容性,模拟细胞膜外层的化学成分,将两亲性2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)与甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯(TSMA)和/或甲基丙烯酸正丁酯(BMA)单元进行共聚,将共聚物聚(MPC-co-BMA-co-TSMA)(PMBT)和聚(MPC-co-BMA)(PMB)涂覆在市售的PP中空纤维膜上。动态接触角、红外和XPS结果表明,PMB和PMBT聚合物涂层在水中均稳定,但只有交联的PMBT涂层才能抵抗乙醇或SDS水溶液的溶解。蛋白质吸附、血小板黏附和全血接触实验则显示,在涂有PMBT后中空纤维的血液相容性有了显著改善。

此外,氧合实验表明,与血液相容的涂层可以有效抵抗血液渗透,并且不会阻碍气体交换。这些发现揭示了血液相容性的改善可以通过可交联的磷脂聚合物涂层来实现,从而可以制备更稳定、生物相容性更高的适用于呼吸辅助设备的中空纤维膜材料。

暨南大学的张子勇团队为了提高涂覆PES中空纤维的液晶/硅橡胶膜的透氧性、生物相容性和抗凝血性,使用硅橡胶、含氢硅油和胆甾醇酯液晶,制备了胆甾醇酯液晶/硅橡胶交联涂覆膜。发现该膜在0.1MPa压差和40℃下,透氧系数和氧氮分离系数分别高达789Barrer和3.40,其渗透性能明显优于普通改性的硅橡胶膜材料。而后,他们又将具有优越的CO?渗透性能和较差的O?渗透性能的含钴离聚体膜涂敷于梯度陶瓷管的内壁,具有O?促进输送的液晶/硅橡胶交联膜涂覆于PES中空纤维的外表面,设计了一种O?和CO?分别具有各自通道的新型双通道中空纤维膜式人工肺,发现双通道膜式人工肺的氧气传输速率更大,压力降更低,使用寿命更长。

暨南大学的饶华新团队利用乙烯基硅橡胶和含氢硅油发生反应,通过层层自组装技术(LBL)制备了厚度和表面微孔可控的中空纤维膜(HFMs);并采用物理包埋法引入肝素钠(Hep),制备了肝素化PDMS交联膜;最后以聚氨酯塑料管为外壳材料,制作了新型肝素化膜式氧合器组件。与未肝素化的交联膜相比,肝素化PDMS交联膜具有较小的溶血率、更少的血小板黏附和更高的BCI值,既能够保持肝素的生物活性,又能够降低材料表面与血液之间的界面张力,有利于提高HFMs的血液相容性。

南京大学的李磊团队进行了热致相分离(TIPS)法PMP中空纤维膜的研制技术的研究,制备了PMP中空纤维膜,并从构建表面化学组成以及表面拓扑结构两个角度分别构建了表面羟基化、表面接枝肝素、表面接枝磷酰胆碱MPC、表面超疏水四种表面血液相容性改性方法,均能够有效提高膜表面的抗凝血性能,表现为低的蛋白以及血小板吸附量,其中肝素接枝和MPC接枝效果最好。对于PMP中空纤维膜的表面改性,亲水化改性和超疏水iPP涂层的引入会小幅降低气体交换速率,而CF4表面刻蚀法对气体交换速率有促进作用。

广东工业大学易国斌团队制备了可交联磷酰胆碱聚合物(PMLT),并涂覆在PMP中空纤维膜表面,经交联处理后形成稳定涂层。相比空白PMP中空纤维膜,PMLT聚合物涂层能够显著减少膜表面的血小板黏附,降低血液凝结风险,且具有良好的亲水性能。

目前国内一些医疗机构和企业也逐渐投入到ECMO设备的国产化进程中来。例如,天津汇康医用设备有限公司、西安西京医疗用品有限公司、东莞科威医疗器械有限公司、深圳汉诺医疗科技有限公司等企业和中山大学附属第一医院、天津市结核病医院等医疗机构在人工肺膜的攻关上均取得一定的研究成果。

天津汇康医用设备有限公司是体外循环设备专业制造商,主要产品为体外循环设备,包括滚压式血泵、热交换水箱、人工心肺机监视器等。上述产品均取得了生产许可证、经营许可证、产品注册证。同时,还通过了国家强制性产品认证(CCC 认证)和ISO9001质量管理体系认证。2009年,取得了德国权威认证机构TüV RHEINLAND颁发的CE认证证书、ISO13485医疗器械质量管理体系认证,至此公司的产品已从产品性能、安全性和可靠性及公司的管理水平达到国际同类产品的水平。最新一代体外循环机WEL-H5分别于2019年、2020年取得CE证书和国家药监局颁发的医疗器械注册证。在ECMO膜的研发上,由于生物相容性涂层技术缺乏,不能像国外那样采用高分子聚合材料涂层而达到持续使用较长时间的效果。近些年来,该公司已经申请多项ECMO血泵、氧合器膜肺等方面相关专利。

西安西京医疗用品有限公司成立于1996年,是一家设计开发、生产和销售“人工心肺机氧合器和辅助装置类产品”的专业公司。公司的体外循环系列产品主要包括膜式氧合器、鼓泡式氧合器、体外循环管道、微栓过滤器、心内血液回收器、空心纤维血液浓缩器、心脏停跳液灌注器、负压辅助静脉引流控制器及配套耗材、左心吸引管、氧气过滤器、动物膜式氧合器及热交换器。公司自主研发生产的膜式氧合器为国内首创,曾被国家五部委选定为“国家级重点新产品”和“国家级火炬计划产品”。公司研发的膜式氧合器组件材料以聚碳酸酯为气体交换器、聚丙烯为气体交换器氧压膜、聚酯为热交换器变温膜、聚氨酯为硬壳式储血库过滤网。该氧合器无论是应用于成人,还是应用于儿童,都展现出极大的应用前景。

东莞科威医疗器械有限公司成立于1993年,是国内最早集心外科医疗器械的研发、生产及销售于一体的国家高新技术企业。主营产品中的体循产品包括体外循环条件下进行心脏直视手术时替代人体肺装置的膜式氧合器及配套氧合器使用的动/静脉插管、吸引管、动脉微栓过滤器、超滤器、心肌保护液灌注装置、储血滤血器、体外循环管道、氧气过滤器等。公司研发的膜式氧合器使用气体交换效率高、对血液破坏小的进口中空纤维氧压膜和热交换效率高、梯度均匀的PET 热交换膜,采用变温室和氧合室平行设计,具有血流路线清晰、排气方便,三种规格六个吸引接头可360°旋转、操作方便,预充量低等特点。但核心膜材料目前仍旧采用进口,自主研发工作有待进一步加强。

深圳汉诺医疗科技有限公司由多位留学德国的顶尖医疗技术专家创立,重点从事针对心脑血管、器官支持和保护等重大方向的研发和制造,尤其是急危重症方面的高端医疗设备与耗材的自主化创新和关键制造技术。目前,该公司与德国核心临床和工业技术专家联合创立的高级生命支持“Lifemotion 心动力”创新研发团队,研发了一款可以填补国产化空白的ECMO生命急救系统。公司在分析上万例ECMO氧合数据和经验的基础上,摈弃了氧合器集成热交换器的设计,以PMP为膜材料,聚氨酯为热交换器材料,具有1.8m2的膜面积,0.4m2的可分离型热交换面积,研发的“Lifemotion 心动力”氧合器在缩小体积的同时保证氧合流量5~7L,跨氧合器压力差是同类氧合器中最低的,达到同类一线ECMO氧合器中氧合效率的领先水平。

中山大学附属第一医院的王琴梅团队采用等离子体处理法将羟基引入PMP表面,并用偶联剂溴化氰(CNBr)将碳酸酐酶(CA)固定在PMP膜表面。他们发现CA 能成功地偶联在无活性官能团聚合物表面,在保持酶活性的同时获得较高的接枝效率;共价接枝CA(CACI)的浓度随CNBr 浓度的增加而增加,且CACI 比物理吸附的CA(CAPA)具有更好的重复利用性。此外,天津市结核病医院采用硅胶毛细管编织成双柱状膜式肺,通过动物实验,证明对水、血都有一定的气体通透性。

四、发展我国人工肺中空纤维交换膜材料产业的主要任务及存在的主要问题

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

我国医疗器械产业发展较晚,投资规模与全球医疗器械巨头存在很大差距。因此,我国医疗器械产业整体的发展是“大而不强”的。在新冠肺炎重症病人抢救中,ECMO发挥着重要作用,ECMO的配备也体现了一个国家的急救水平。但是我国ECMO设备严重依赖进口,而ECMO作为一种紧急医疗设备,国产化很有必要,急救和突发状况下需要有国内自主产品。此次疫情使得我国ECMO国产化问题被提上日程。

今年3月初,工信部召集了一次电话会议,有20多家与ECMO相关的企业代表参会,交流各自的产品进展和研发进展,国家鼓励他们研发攻关,并表示会给予支持。3月5日,广东省药监局官网也发布消息称,广东省医疗器械质量监督检验所组织召开国家药监局体外循环器械重点实验室专题工作会议,研究开展ECMO标准和技术研究,为企业ECMO研发提供技术支持,推进ECMO国产化进程,填补产品国内空白。而多位从事该设备研发的人士也预测了他们的ECMO国产时间预期,从三年到十年不等。

近些年ECMO技术应用研究的主要热点有:离心式血泵、管路内壁肝素化、新型膜材料的开发、新型氧合器的研发等方面,使ECMO朝着更加简便、安全、高效的方向发展。作为ECMO设备的核心关键技术的中空纤维交换膜,由于其在交换面积、氧合形态等方面具有优势,近年来已经成为人工肺研究的主要方向。用于制造中空纤维的材料主要为一些成纤性能良好的高分子材料,对膜材料的要求是具有良好的成膜性、热稳定性、化学稳定性、耐酸碱性、微生物侵蚀性和抗氧化性。国内外当前的研究主要是为了提高气体交换能力和提高生物相容性,采用的方法主要有改进膜材料、优化设计以及对各种性能的实验评估和临床评价。

在膜材料改进方面,通过对纤维表面涂覆具有良好透氧性或抗凝血性能的材料,可以提高人工肺的使用效率。同时薄且致密的表面层与血液接触,可以阻止血浆渗透,有助于长期临床应用。设计的优化主要集中在血液动力学方面的改变,即通过流动方式的变化减小血液流动阻力,提高气体交换量,降低血液凝结的发生。开发出新的具有良好生物相容性和气体渗透性的中空纤维膜材料成为研发的主要目标,因为长期有效的人工肺必将能够满足成人数月中氧气和二氧化碳代谢的需要,更大程度地延续患者的生命。

(一)人工肺的研究将集中在:

1)气体交换。需求的气体交换量是变化的,用作自然肺部分功能的补充时需要1/2 的基本流速,用作移植过渡总的代替时需要2 倍的流速。

2)血液相容性。包括接触活化、血小板激活以及因此而产生的凝血、血纤维蛋白溶酶原系统的激活、补体和白细胞的激活等。

3)血液动力学的相容性。血液动力学相容性包括对组件附件的考虑、血液流经自然肺循环的设计和需求、右心的后负荷、左心房和左心室充盈。

4)设备的大小和形状。大小和形状对体内人工肺特别重要。

(二)发展ECMO膜产业目前存在如下主要问题:

1)专业人才

当前国内医用中空纤维膜生产企业屈指可数,无ECMO膜生产企业。中空纤维膜丝是ECMO膜肺的核心部件,目前临床使用的ECMO普遍存在一个重要的问题:HFM膜孔与血液接触后可能被血清润湿,造成气体交换速率的降低,甚至产生血浆渗漏。这是ECMO不能长期和大规模应用的最重要原因。但我国在医用中空纤维膜生产研发方面人员严重短缺,无法提供技术支持,缺乏工程应用型专业人才,无法满足当前行业发展的需求,拖慢了ECMO膜产业的发展。

2)PMP原料的国产化

国内的高分子材料不管是数量还是规模都有很大的拓展,也由以前的数量型向着效益、质量型进行转变,但是医用高分子材料的合成技术和工艺满足不了行业的发展需求,上游新材料等关键核心技术被“卡脖子”。PMP 因其优异的性能成为目前使用最广泛的膜肺材料,但目前此材料只能从国外进口,国内不具备生产技术和条件。这使得生产成本大大提高。

3)生物相容性膜材料的研发

目前国内厂家主要生产普通膜肺,使用时间较短,国外生产的长效肺采用高分子聚合材料涂层,能持续较长时间使用。比如:第一个商用ECMO辅助装置是德国Novalung ILA公司研发的,由涂覆肝素的中空纤维组成,并被用于治疗呼吸困难患者,有效使用时间长达29天。Nishinaka等将ECMO组件中与血液接触的表面涂敷肝素类物质,然后不使用全身抗凝血剂,在动物身上完成了34天的循环使用后,发现这种ECMO没有明显的溶血和血浆渗透现象,并且具有着良好的气体交换功能,表明这种ECMO在不需要系统抗凝血措施下,有可能长期地使用。但目前国产生物相容性涂层技术缺乏,很多国家对我们进行技术封锁,大量的进口造成了成本的提高。因此,探索具有优良生物相容性的膜材料将是规模化制备的目标。

4)设备

目前我国还没有生产ECMO膜设备的能力,研究开发投入严重不足,基本是空白状况,面对与国外非常专业化的ECMO膜技术水平差距,实施设备国产化条件尚显不足。目前,已经应用于临床医疗的医用中空纤维膜均为进口设备,其主要原因是绝大部分的部件都需要进口,多孔喷丝板、收集装置、自控装置等关键部件尚不能满足医用中空纤维膜丝的规模化生产,国内新品种、新工艺研发能力和工程设计水平低下,与需求形成很大反差。它从一个侧面显示,我国相关行业对ECMO膜企业的技术支持能力非常薄弱。正视差距,全面提升国内医用中空纤维膜生产技术水平,应该说是现实的需要。

5)体制

ECMO是一个由不同部件组成的系统,但是很多企业都只能生产其中的部件,而且这些部件都可以分开注册、单独使用。某一个企业很难有这么强的技术能力和资金实力,去研发生产ECMO产品所需的全部配件。加上不同企业之间存在的技术封锁和商业竞争等问题,严重限制了ECMO膜产业的发展。

五、推动我国人工肺中空纤维交换膜材料产业发展的对策和建议

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

目前在国内注册医疗器械生产人工肺的国际企业有5家,进口企业有25家。ECMO的应用从2003年的“非典”之后急剧增加,使用技术从三甲医院扩散至地方医院。现在急需一种性能更好、价格更便宜的膜肺来降低医疗价格,提升治愈率,而不是等待国外技术的扩散。目前国内外多采用热致相分离法生产聚烯烃中空纤维膜作为膜肺,由于其原理限制,导致生产速度慢,溶剂部分原料回收困难,包含固液加热共混后续萃取等工艺,较为复杂。针对现在技术壁垒和专利的围墙,我们可以在目前得到的新原料中寻找功能更为优越的新材料,作为替代,进行有针对性的研发;针对目前成型工艺以及原理存在的缺陷,进行工艺创新,以加工方式的革新,创造新的体系,越过国外壁垒的同时,促进国内的发展,以点带面,促进一系列产业的发展。

ECMO在重大疫情中能够发挥关键作用,是国家公共卫生安全中的重要一环,对此我们有关于产业和人才两方面的建议:

1)应加紧研制国产ECMO膜,通过设立重大科研项目、组织科研攻关团队等,走产业联盟途径,产业链各环节厂家联合进行开发,加速国产ECMO膜落地。同时,我国应加强对新材料、精细化工和元器件等关键核心技术的支持力度,从“源头”上促进医疗装备产业发展。通过精准扶持,加速ECMO膜纺丝设备国产替代进程。在ECMO膜设备国产替代过程中,我国应对掌握关键核心技术的企业从科研、生产到应用等环节进行精准扶持,政策与金融支持推进ECMO膜国产化进程,助力ECMO国产设备加速落地。

2)一个产业要想不断地向前发展,就需要不断地创新。人工膜肺及其组件不断地发展创新表现在“表面涂层”“血液滤过”和“小型化”方面,而人才的培养显得尤为重要。在工程应用型的专业人才培养的主要目的是为了更好地满足当前行业发展的需求。因此在培训中,一定要以基层、生产线为原则,在提升通识教育的前提下,增强学生综合素质的培养,动手能力以及实践能力的培养。除了完善校内工程实训条件之外,还要增强校企学研基地的建设,以此来弥补校内实训的不足,从而使学生学习以及实践得到更好的完善。

相信在众多医疗机构和高校等研究机构的协同合作下,ECMO人工肺中空纤维交换膜核心材料必将会完成自主研发,国产自主研发ECMO设备也将在不久的将来诞生,具有更高的安全性和有效性,并能更好地为我国及其他国家有需要的病患者服务。

作者简介

微生物限度薄膜过滤器分离泵头(微生物限度薄膜过滤器的结构)

朱美芳

朱美芳,教授,中国科学院院士,东华大学材料科学与工程学院院长,纤维材料改性国家重点实验室主任,中国材料研究学会副理事长及纤维材料改性与复合技术分会理事会主任、中国女科技工作者协会第四届理事会副会长、国家重点研发计划“重点基础材料技术提升与产业化”重点专项总体专家组专家、第七届国务院学位委员会材料科学与工程学科评议组成员、2018—2022教育部高等学校材料类专业教学指导委员会副主任委员、中国化学会高分子学科委员会副主任委员。主要从事纤维材料功能化、舒适化和智能化领域的研究,取得了系统性和创造性成果。先后主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等国家及省部级科研任务30余项;发表SCI论文350余篇,出版著作10部(章);获授权中国发明专利180余件、PCT6件;以第一完成人获国家科技进步二等奖、上海市自然科学一等奖、上海市技术发明一等奖等10余项。

何春菊

何春菊,东华大学材料科学与工程学院教授,博士生导师,教育部新世纪优秀人才、上海市浦江学者,纤维材料改性国家重点实验室固定成员。主要研究方向为中空纤维膜人工脏器、功能膜材料的研制及应用。先后参与国家高技术研究发展计划(863计划) 重大计划、科技支撑计划、主持国家自然科学基金面上项目、青年基金项目等国家及省部级科研任务30余项;以第一作者发表SCI论文70余篇,出版著作3部(章);获授权中国发明专利40余件;获香港桑麻基金会桑麻纺织科技一等奖、上海市科技进步二等奖、福建省科技进步二等奖等5项。

孟哲一

孟哲一,东华大学材料科学与工程学院副研究员,主要从事仿生膜材料研究。2016年毕业于北京航空航天大学材料物理与化学专业,获工学博士学位,之后在英国伦敦大学学院化学工程系从事博士后研究,2019年入职东华大学。至今共发表SCI论文13篇,以第一作者身份发表Adv. Mater. 1篇,ACS Appl. Mater. Intefaces两篇。主持国家自然科学基金青年基金项目一项,参与过国内自然科学基金面上项目两项、973课题两项、英国EPSRC基金项目一项。

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