Biofiliofilter是什么意思(Biofil)

原创HeQX抗菌科技圈第一作者:WeijunXiu通讯作者:LihuiYuwen,LianhuiWang通讯单位:南京邮电大学新型材料研究所研究速览:近期,WeijunXiu在NatureCommunications上发表了有关增强低氧微环境的抗生素活化光动力疗法,以对抗细菌生物膜感染的研究工作。对于生物膜中存在的耐药细菌,由于其在生物膜感染微环境中的独特代谢条件,传统的抗生素治

原创He QX 抗菌科技圈

Biofiliofilter是什么意思(Biofil)

第一作者:Weijun Xiu

通讯作者:Lihui Yuwen, Lianhui Wang

通讯单位:南京邮电大学新型材料研究所

研究速览:

近期,Weijun Xiu在Nature Communications上发表了有关增强低氧微环境的抗生素活化光动力疗法,以对抗细菌生物膜感染的研究工作。对于生物膜中存在的耐药细菌,由于其在生物膜感染微环境中的独特代谢条件,传统的抗生素治疗效果有限。调节生物膜感染微环境可以影响细菌的代谢状态,为治疗提供替代途径。激活甲硝唑(MNZ)是临床上广泛用于治疗厌氧菌感染的一种抗菌药物。在该研究中,将透明质酸(HA)与Ce6和MNZ功能化,形成HA-Ce6-MNZ纳米颗粒(HCM NPs)。HCM NPs进入耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)生物膜感染部位后,由MRSA分泌的透明质酸酶(Hyal)分解释放Ce6和MNZ。MNZ作为一种前药,可在低氧条件下还原活化,形成咪唑片段,对厌氧菌具有较高的细胞毒性。结合光动力疗法(PDT),不仅可以根除常氧条件下MRSA的生物膜,还可以增强缺氧微环境,诱导MRSA的无氧代谢,MNZ的抗菌活性。此外,PDT激活的化疗可以使巨噬细胞极化为M2样表型,并促进小鼠生物膜感染伤口的修复。

要点分析:

要点一:

PDT可以在常氧条件下使细菌失活,耗尽局部环境中的O2,增强生物膜内的缺氧条件,促进细菌硝化还原酶的表达,最后激活MNZ杀死生物膜内剩余的细菌。激光照射HCM NPs后,MRSA生物膜出现明显的结构损伤,生物膜生物量下降。PDT激活的化疗可以完全根除MRSA生物膜,防止其再生。

要点二:

HCM NPs毒性较低且在生物膜感染组织中能有效积累和药物释放。而且PDT活化化疗具有良好的体内抗生物膜效果,活化化疗后,感染组织中M2型巨噬细胞明显增多,可以极大地促进炎症抑制和组织愈合。

图文导读

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图1:PDT增强缺氧来激活抗生素以对抗MRSA生物膜感染示意图。a. HCM NPs,HA,Ce6,MNZ的结构示意图。b. MRSA生物膜的治疗过程,包括Ce6和MNZ的释放,PDT增强缺氧,MNZ的激活,细菌生物膜的消除,感染组织的愈合。

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图2:HCM纳米粒子的制备与表征。a. HCM NPs的制备示意图。HA-Ce6纳米颗粒(HC NPs) (b)和HCM NPs (c)的低放大倍率(左)和高放大倍率(右)透射电镜(TEM)图像。d. 动态光散射法测定HC和HCM纳米粒子的水动力尺寸。e. Ce6、MNZ、HA、HC和HCM NPs的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。f. Ce6、MNZ、HA、HC和HCM NPs的紫外-可见-近红外(UV-vis-NIR)光谱。

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图3:HCM NPs的Hyal反应性药物释放。(a). HCM NPs在透明质酸存在下的分解示意图。不同浓度Hyal孵育12 h后HCM NPs (Ce6:40 μg/mL)的荧光图像 (b) 和相应的荧光强度 (c)。HCM NPs中Ce6 (d) 和MNZ (e)的释放(Ce6: 40 μg/mL;MNZ: 20 μg/mL)。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)图像MRSA生物膜 (f)和SMCs (g)与HCM NPs (Ce6: 50 μg/mL;MNZ: 25 μg/mL)。与Hyal (100单位/mL)孵育24小时后的HCM NPs的流体动力学尺寸 (h)和TEM图像 (i)。(j) 激光照射(635 nm, 20 mW/ cm2)不同时间不同条件下孵育ABDA在380 nm处的相对吸光度(OD380)。

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图4:PDT活化的MRSA生物膜缺氧增强化疗。(a). PDT诱导的缺氧和随后MNZ的激活以增强HCM NPs抗生物膜处理的示意图。(b). 使用HCM NPs对[Ru(dpp)3]Cl2染色MRSA生物膜进行或不进行PDT (635 nm, 20 mW/cm2, 30分钟)的三维CLSM图像。(c). 各种处理后的MRSA生物膜经Calcein-AM(绿色)染色的3D CLSM图像。(d). 各种处理后生物膜内存活的MRSA数量。 (e). 各种处理后经结晶紫染色的MRSA生物膜显微图。(f). 各种处理后MRSA生物膜的相对生物膜生物量。(g). 各种处理后的MRSA生物膜扫描电镜(SEM)图像。

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图5:PDT活化化疗后MRSA生物膜感染小鼠巨噬细胞极化。(a). 治疗后感染组织中F4/80(黄色)、CD206(绿色)和CD80(紫色)的免疫荧光图像。根据免疫荧光图像计算CD80+ (b) 和CD206+ (c)面积占总F4/80+面积的百分比。治疗后感染组织中IL-12p70 (d)和IL-4 (e)的分泌水平。(f). 经western blotting检测感染组织中CD80和CD206的表达水平。g. western blotting结果计算感染组织与PBS组CD80和CD206相对表达量的热图。处理后小鼠血清中M1巨噬细胞相对细胞因子 (h) 和M2巨噬细胞相对细胞因子 (i)的分泌水平。

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图6:HCM凝胶的制备与表征。(a). 在细菌生物膜感染的伤口上原位形成的HCM凝胶示意图。(b). HCM凝胶的SEM图像。(c). HCM凝胶的CLSM图像,其中纤维蛋白原异硫氰酸荧光素(FITC,蓝色)标记。不同pH条件下,加入或不加入Hyal孵育的HCM凝胶中Ce6 (d)和MNZ (e)的累积释放谱。糖尿病小鼠经HCM凝胶治疗后不同时间点正常创面和MRSA生物膜感染创面的荧光图像 (f) 和荧光强度(g)。

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图7:HCM凝胶处理糖尿病小鼠MRSA生物膜感染创面。(a). 实验过程的示意图。治疗后感染伤口的照片(b)和伤口面积 (c)。(d). 处理后12 d感染创面细菌菌落数。e. 治疗后第4 d感染创面F4/80(黄色)、CD206(绿色)、CD80(紫色)免疫荧光图。从免疫荧光图像计算出F4/80+区域中CD80+ (f)和CD206+ (g)面积的百分比。(h). H&E和Masson染色后12 d感染组织的三色图像。

结论

HCM NPs被开发为治疗纳米制剂,通过缺氧增强治疗MRSA生物膜感染。在激光照射过程中,Ce6产生1O2,通过消耗O2杀死生物膜中的MRSA,从而加剧了生物膜内的缺氧状态。缺氧BIM中的MRSA改变其代谢状态,并产生电子转移蛋白激活MNZ。激活的MNZ可以进一步杀死生物膜内代谢活性较低的细菌,这是单纯通过抗生素治疗或PDT无法达到的。尽管PDT活化化疗在体外和体内都显示出良好的结果,但可见光穿透深度较差限制了其在深部组织感染中的进一步应用。所以PDT活化化疗可用于浅表组织感染,如糖尿病足。MNZ与其他氧依赖的深层组织穿透疗法(如声动力疗法)相结合,可能会克服这个问题。因此,本研究建立了一种基于缺氧强化的生物膜相关感染治疗策略,并为合理设计治疗性纳米制剂以有效管理细菌生物膜相关感染提供了理论依据。

全文链接: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31479-x

参考文献:Weijun Xiu, Ling Wan, Kaili Yang, Xiao Li, Lihui Yuwen, Heng Dong, Yongbin Mou, Dongliang Yang & Lianhui Wang. Potentiating hypoxic microenvironment for antibiotic activation by photodynamic therapy to combat bacterial biofilm infections. Nature Communications. 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-31479-x

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