4-甲基氨基硫脲(甲基氨基硫脲用途)

武汉大学王春江团队Angew:Cu/Ru协同接力催化实现1,4-非连续手性中心精准发散性构建本文来自微信公众号:X-MOLNews含多手性中心结构复杂的骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中,其相对和绝对构型与手性药物的构效关系评估密切相关,因此,精准发散性构建结构复杂化合物的所有光学异构体已经成为当代有机合成化学中极具

武汉大学王春江团队Angew:Cu/Ru协同接力催化实现1,4-非连续手性中心精准发散性构建

本文来自微信公众号:X-MOLNews

含多手性中心结构复杂的骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中,其相对和绝对构型与手性药物的构效关系评估密切相关,因此,精准发散性构建结构复杂化合物的所有光学异构体已经成为当代有机合成化学中极具挑战性且非常有意义的研究领域之一。在已报道的合成方法中,立体发散性的协同催化是实现该目标最直接有效的方法。然而,相较于广泛报道的协同催化,接力催化却很少用于立体发散性合成多手性中心化合物,主要的挑战来自于反应过程中优先形成的手性中心对后续手性诱导的影响。另一方面,无论是立体发散性协同催化还是接力催化,到目前为止,它们主要集中于构建1,2-相邻或1,3-非相邻的手性中心。对于相距较远的更具有挑战性1,4-非相邻手性中心的发散性合成,到目前为止,只有一例只能用于构建环状1,4-非相邻手性中心的报道。因此,发展立体发散性构建非环状1,4-非相邻手性中心的新颖接力催化体系是极其重要和迫切需求的(图1)。

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图1. 立体发散性合成策略

近年来,氢转移(借氢)策略已经成为一种高效的原子经济型接力催化模式。这种接力催化模式通常包含三个过程:1)脱氢氧化;2)活性中间体进行反应;3)氢化还原。当烯丙基醇作为底物参与此类反应时,其手性诱导模式主要取决于底物本身。烯丙基醇为伯醇时,其手性控制一般发生在第二步。烯丙基醇为消旋的仲醇时,其手性控制一般发生在第三步。到目前为止,利用两种不同的手性催化剂在第二步和第三步通过接力催化模式,分别连续独立控制手性中心构建的复杂手性诱导模式尚未报道(图2)。

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图2. 借氢反应过程中单一手性催化剂手性诱导模式

武汉大学王春江教授(点击查看介绍)课题组长期致力于研究亚甲胺叶立德参与的催化不对称反应(L. Wei, X. Chang, C.-J. Wang, Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1084-1100; L. Wei, C. J. Wang, Chin. J. Chem. 2021, 39, 15-24)。金属化亚甲胺叶立德通常作为1,3-偶极子应用于偶极环加成反应构建手性氮杂环。在研究催化体系中偶极环加成反应机制的基础上,该研究团队首次发现金属化亚甲胺叶立德也是一类立体化学可以调控的亲核试剂(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11757),为手性α-氨基酸尤其是α-季碳α-氨基酸的构建提供了有效的合成途径(Org. Lett. 2011, 13, 5600; Chem. Eur. J. 2012, 18, 12614; Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 5460)。近年来,利用双金属协同活化策略,该研究团队在构建手性α-氨基酸以及手性氮杂环化合物的立体发散性合成研究中取得了一系列进展(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12312-12316; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1508-1513; Chem. Eur. J. 2019, 25, 8681-8685; Nat. Commun. 2019, 10, 1594; Nat. Commun. 2019, 10, 5553; Org. Lett. 2020, 22, 4852-4857; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24930-24940; Org. Lett. 2022, 24, 2573-2578; Chin. J. Chem. 2021, 40, 1059-1065; Chem. Sci. 2022, 13, 4801-4812)。近日,在前期协同催化研究工作的基础上,该研究团队结合铜催化的不对称Michael加成反应和钌催化的不对称借氢反应,成功实现了1,4-非连续手性中心δ-羟基酯类分子的立体发散性精准可控合成(图3)。

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图3. Cu/Ru-接力催化立体发散性构建1,4-非连续手性中心

首先,作者选用环状亚胺酯和苯基取代的支链烯丙基醇作为标准底物,首先考察了控制亲核试剂(金属化亚甲胺叶立德)的手性铜催化剂与一系列手性借氢钌催化剂在反应体系中的兼容性。实验结果表明:当选用[Cu(I)/(S,Sp)-L4+[Ru]-2]作为催化剂组合时,反应取得最优结果:95%的产率,大于20:1的dr值和大于99% ee(图4)。

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图4. 催化体系优化

在最优的反应条件下,作者分别考察了消旋烯丙基醇和环状亚胺酯的适用范围,结果表明除烷基取代的支链烯丙基醇外,其他底物均有很好的适用性,可以得到优秀的产率和立体选择性。另外,作者还选择了甘氨酸丝氨酸和2,3-二氨基丙酸等衍生的环状亚胺酯作为亲核性反应底物,考察了立体发散性构建1,4-非连续立体中心的可能性。实验结果表明:在四种不同催化剂组合下,产物的所有四个光学异构体均以较好的收率和较高的立体选择性得到(图5)。

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图5. 立体发散性合成示例

为了进一步证实该立体发散性接力催化方法学的合成价值和实用性,作者在降低催化剂用量的条件下进行了克级规模反应和反应产物一系列合成应用转化(图6)。

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图6. 克级规模反应与合成应用转化

为了进一步理解反应的机理,作者进行了一系列控制实验。如图7所示:在氘代实验中,产物D-3a苄位93%的氘代率证明了氘代烯丙基醇D-1a中的氘元素基本完全转移给了产物。另外,在消旋的金属铜络合物存在条件下,不饱和烯酮10与环状亚胺酯2a发生反应,顺利得到Michael加成产物rac11;该产物在手性借氢钌催化剂存在条件下与过量烯丙基醇1a进行反应,以16%的产率和93%的ee得到dr值为1.7:1的产物3a,同时实验中也观察到大量的苯丙酮12以及少量的不饱和烯酮10和苯丙醇13。结合图-7b和图-7c的实验结果,作者得到如下结论:1)1.7:1的dr值说明在Michael加成反应中产生的手性中心的确会对最后一步氢化还原的手性诱导产生影响;2)3a的低产率和大量副产物12的产生说明10中烯烃被[Ru]H2*还原的速率大于11羰基被还原的速率;3)产物3a的顺利获得说明在标准反应条件下Michael加成的反应速率要大于12中烯烃被还原的速率,同时也证明了图3中作者所设计的接力催化的反应过程。

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图7. 控制实验

总结

在该工作中,王春江教授团队利用双金属接力催化的策略,将Cu催化的不对称Michael加成反应与Ru催化的不对称借氢反应相结合,成功实现了1,4-非连续手性中心δ-羟基酯类分子的立体发散性精准可控合成。通过组合这两类金属催化剂,产物的所有光学异构体均可预测性获得。值得注意的是,该工作不仅丰富了立体发散性策略的反应类型,而且也为1,n-非连续手性中心的精准发散性构建提供了更多的机会与可能性。

该工作近期以Very Important Paper (VIP) 发表于Angew. Chem. Int. Ed.上,文章的第一作者是武汉大学博士后常鑫通讯作者为武汉大学王春江教授。

Stereodivergent Construction of 1,4-Nonadjacent Stereocenters via Hydroalkylation of Racemic Allylic Alcohols Enabled by Copper/Ruthenium Relay Catalysis

Xin Chang, Xiang Cheng, Xue-Tao Liu, Cong Fu, Wei-Yi Wang, Chun-Jiang Wang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202206517

导师介绍

王春江教授,理学博士,武汉大学化学与分子科学学院教授,博士生导师。2003年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室,导师为施敏研究员;2003-2006期间在宾州州立大学(PSU)化学系从事博士后研究工作,合作导师为张绪穆教授。2006年7加入武汉大学化学与分子科学学院任副教授(博士生导师),开展独立研究工作;2008年晋升教授。2010年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”;2013年入选武汉大学珞珈特聘教授;2013年获得Thieme杂志社Synthesis/Synlett Journals Award;2013年获得湖北省杰出青年基金资助;2015年获得国家杰出青年科学基金资助;2016年获得“中国化学会手性化学奖”的青年手性化学奖。研究领域为催化不对称合成,主要集中于生理活性导向的手性杂环分子及非天然手性?-氨基酸等催化不对称合成研究;双功能有机小分子催化剂设计、合成及其应用研究等。所发展的手性配体TF-BiphamPhos与基于多氢键协同活化策略的氨基-硫脲类有机小分子催化剂被国际化学类工具书Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (e-EROS)收录。迄今为止作为通讯联系人在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., CCS Chem., Chem. Sci., Chin. J. Chem.等国内外核心学术期刊期刊发表科研论文120余篇,详见课题组网页:http://wanglab.whu.edu.cn/

https://www.x-mol.com/university/faculty/13561

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