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(报告出品方/作者:中信证券,陈竹、韩世通、朱奕彰)第三代疫苗时代来临,mRNA技术大放异彩自新冠疫情出现以来,mRNA疫苗一举走红成为全球欢迎的明星产品。2020年,新冠肺炎在全球爆发,即使到2022年,Omicron等各个突变

(报告出品方/作者:中信证券,陈竹、韩世通、朱奕彰)

第三代疫苗时代来临,mRNA 技术大放异彩

自新冠疫情出现以来,mRNA 疫苗一举走红成为全球欢迎的明星产品。2020 年,新 冠肺炎在全球爆发,即使到 2022 年,Omicron 等各个突变体仍然在全球传播。在竞速开 发疫苗的道路上,各种技术路线百花齐放。不到一年时间,mRNA 疫苗得到快速发展通过 临床试验并于 2021 年获得美国 FDA 授权的紧急使用许可(EUA),并随后正式获批。根 据各公司官网,BioNTech与Moderna的mRNA疫苗针对新冠原始毒株保护率均超过90%, 为当时有效率最高的新冠疫苗,在全球疫情防控中起着重要作用。

新冠疫情推动 mRNA 技术大露锋芒

接种疫苗构建群体免疫,是应对疫情的必要防控方式。对于所有传染性疾病而言,注 射疫苗进行预防是性价比最高的手段,具备非常强的卫生经济学属性。根据 Our World in Data 统计,截止 2022 年 7 月 9 日,全球累计新冠疫苗接种量已超过 121 亿剂,61.28% 的人口完成了全程基础免疫接种。根据国家卫健委公布数据,截至 2022 年 7 月 9 日,中 国接种新冠疫苗超过 34 亿剂;接种总人数 12.9 亿人,其中完成全程接种人数 12.6 亿人, 接种覆盖率和全程接种覆盖率分别达约 92%、89%;完成加强免疫接种 7.9 亿人,其中序 贯加强免疫接种超 4000 万人;60 岁以上老年人接种覆盖人数和全程接种人数分别占约 88%、83%。中国新冠疫苗接种率在主要国家中位居前列。

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mRNA 疫苗为第三代疫苗技术,新冠 mRNA 疫苗首次验证该技术平台。灭活疫苗是 经典的第一代疫苗,灭活疫苗的生产和使用已经相当成熟,目前我国使用的大部分疫苗都 属于灭活疫苗;第二代疫苗即亚单位基因工程疫苗,这种疫苗安全性大大提高,近些年也 有产品陆续问世;而包括 mRNA 疫苗在内的核酸疫苗,属于第三代疫苗技术。目前,美国 FAD 已批准乙肝疫苗等 10 余种核酸疫苗进入临床试验,这预示核酸疫苗在 21 世纪或将成 为人类和动物抵抗疾病的有利武器,而在 2020 年开始这场的新冠疫情中,mRNA 疫苗技 术真正登上舞台。

mRNA 疫苗研发速度快,打破传统疫苗繁长研发周期。新冠病毒基因序列于 2020 年 1 月 11 日公布,Moderna 公司于 1 月 13 日完成 mRNA 疫苗序列研究工作,2 月 7 日完 成首批样品的制备,mRNA-1273 产品于当年 3 月 3 日进入 I 期临床,并于 3 月 16 日完成 首例受试者接种。相比传统疫苗,mRNA 疫苗借助其平台化研发速度快的优势,在大型突 发性传染病的防控中发挥重要作用,成为全球首个进入临床的新冠疫苗。2020 年 12 月 2 日,英国首先批准了 Pfizer/BioNTech 新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 紧急使用授权,随后 FDA 于 11 日和 18 日分别批准了 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 的新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 和 mRNA-1273 的紧急使用授权。2021 年 8 月 23 日和 2022 年 1 月 31 日, 基于新冠疫情形势和 mRNA疫苗优异的临床数据,FDA 完全批准了 Comirnaty(BNT162b2) 和 Spikevax(mRNA-1273)的上市使用。

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新冠 mRNA 疫苗有效率出色,BNT162b2 成为 2021 年度新晋药王。2020 年 11 月 18 日,辉瑞发布了 BNT162b2 的 III 期临床试验结果,结果显示疫苗整体保护率高达 95%。 2021 年 3 月 31 日,Moderna 发布了 mRNA-1273 的 III 期临床试验结果,结果显示疫苗 整体保护率达到 94.1%。从临床数据来看,BioNtech 与 Moderna 的 mRNA 疫苗保护率为 目前有效率最高的新冠疫苗,出色的保护效果使得该两款 mRNA 畅销全球。根据辉瑞 2021 年财报,其新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 全球范围内(除 BioNtech 负责的德国、土耳其和 复星医药负责的大中华区外)的销售额为 367.81 亿美元,成为 2021 年度新晋药王。 Moderna 的 mRNA-1273 2021 年度全球销售额达 176.75 亿美元。

回顾 mRNA 疫苗的“明星”之路

mRNA 技术探索历经半世纪,21 世纪初起步商业化探索。1961 年,首次发现 mRNA 并使用鱼精蛋白作为 RNA 递送系统;1978 年,脂质体被应用转染到人和小鼠细胞以表达 相关蛋白;1984 年,首次利用一种来自病毒的 RNA 合成酶成功合成了具有生物活性的 mRNA;1990 年,Wolff 等人发现在小鼠肌肉组织中注射含有特定基因的质粒 DNA 或 mRNA,小鼠组织局部会产生该基因编码的蛋白产物;1995 年,mRNAs 被用于肿瘤免疫 治疗。随后在 2000 年,CureVac 创立;2005 年,BioNTech 创立;2010 年,Moderna 创立;2016 年,斯微生物成立;2019 年,艾博生物、珠海丽凡达生物相继成立;2020 年,新冠 mRNA 疫苗上市。

递送技术/核酸修饰技术等发展带动 mRNA 技术落地,并构成企业研发核心壁垒。早 期 mRNA 不稳定性问题和递送难题导致研究进展缓慢,脂质纳米颗粒 LNP 递送技术和假 尿嘧啶替换技术奠定 mRNA 技术落地基础。递送载体对改善 mRNA 疫苗的稳定性和翻译 效率有非常重要的作用,LNP 体系的成功应用极大地推动了 mRNA 的应用发展;LNP 技 术最早出自 Pieter Cullis 实验室,该技术的最初目的是用于 siRNA 递送,目前已广泛用于 递送 RNA 药物、疫苗或基因编辑等。此外 mRNA 在体内会被 TLR 识别,并被视作外源入 侵物而清除,所以在动物试验中会引发严重的炎症反应;而在 2007 年,宾大 Katalin Karik ó和 Drew Weissman 创立的 RNARx 拿到了美国政府的基金并发现了用假尿嘧啶替换尿嘧 啶逃脱天然免疫的攻击,解决了防止 mRNA 被视作外源入侵物而清除的问题。

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mRNA 疫苗可激活体液免疫和细胞免疫,免疫原性强且有效性高。进入 21 世纪后, mRNA 合成、修饰和递送技术的发展使得 mRNA 疫苗原有缺陷得以克服,mRNA 疫苗的 研发重新得到重视。作为一种核酸疫苗,mRNA 疫苗的工作机理是:当体外合成的 mRNA 分子(含有编码特定抗原的 mRNA 序列)搭乘脂质纳米颗粒进入细胞后,宿主细胞摄取 mRNA 后进行翻译表达,核糖体会合成病毒蛋白(抗原蛋白),通过两种方式刺激机体免 疫系统,产生体液免疫和细胞免疫应答,从而在没有病毒感染的情况下使机体产生对病毒 的免疫力。

mRNA 技术疫苗弯道超车,颠覆全球疫苗产业格局

mRNA 疫苗相比传统疫苗具备有效性高、生产成本低等优势。相比传统疫苗(减毒、 灭活、重组亚单位等疫苗),mRNA 疫苗生产工艺简单、无需细胞培养或动物源基质、合 成速度快、成本低。从作用机制上讲,跟传统灭活疫苗相比,传统疫苗是直接将抗原蛋白 注射进入人体,引起免疫反应,因其成熟的技术和研发生产经验,不良反应率较低,简单 说更安全;而 mRNA 是将编码病毒抗原的 mRNA 注入体内,由人体自身细胞产生对应的 抗原,以此激活特异性免疫。灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的,此后不会有新增抗原。 而 mRNA 疫苗抗原呈递的过程是可短暂持续的,保护效率相对更高。但相比同属核酸疫苗 的 DNA 疫苗,mRNA 疫苗发挥作用无需进入细胞核,没有整合至宿主基因组的风险,且 为一过性表达,半衰期可以通过修饰进行调整。

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Omicron 毒株或将引导新冠疫情泛流感化,mRNA 疫苗序贯接种加强针有效率保持 领先。目前研究数据显示临床效果较好的方案是混合接种,序贯接种激发的免疫反应明显 高于同种疫苗接种,选择其他技术路线的疫苗进行加强免疫有可能打破灭活疫苗的保护性 免疫反应瓶颈。所以进行 mRNA、腺病毒载体以及重组蛋白的加强接种有望进一步提高疫 苗对人群的保护率。mRNA 疫苗凭借研发速度快、有效率高的优势,在加强针市场有望继 续保持领先地位。

mRNA 技术具备预防和治疗应用前景,传染病、癌症治疗和蛋白替代领域空间广阔。 mRNA 药物可分为 3 类,预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物(protein-encoding therapies)。随着新冠 mRNA 疫苗产品的上市和优异亮相,mRNA 技术在传染病预防疫苗 领域的应用得到充分的验证。而 mRNA 技术平台在肿瘤个体治疗、蛋白替代等领域的巨大 开发潜力也逐渐显现,吸引了众多药企纷纷布局,推动 mRNA 递送技术和修饰技术不断完 善,加快 mRNA 技术的商业化落地。

mRNA 上游生产过程及产业链龙头企业概览

核酸序列修饰和递送载体技术构成研发核心壁垒,LNP 组装为生产工艺放大难点。 mRNA 疫苗的生产过程主要包括 DNA 原液制备、mRNA 原液制备、mRNA 制剂组装三大 环节,各环节生产加质控周期分别约为 17 天、16 天、30 天,总生产周期约为 2 个月,其 中质控检测所需的时间接近一半。不同 mRNA 疫苗研发企业的产品差异性主要体现在 mRNA 的序列优化设计技术和递送载体 LNP 的合成技术,构成产品研发的主要技术壁垒。 同时生产工艺过程具备诸多 know-how,关键难点在于 LNP 合成,是产业化的重要制约因 素。上游提供生产所需的质粒、酶、核苷酸底物、脂质、反应试剂、罐装玻璃瓶、生产纯 化设备等原材料和设备耗材;下游提供冷链运输和医药流通等服务。

2021 年新冠 mRNA 疫苗上游原材料市场规模约 400 亿元(人民币)。以 Moderna 100μg/剂的新冠 mRNA 疫苗为例,根据 Moderna 2021 年报数据,其产品毛利率约为 82%, 1 剂 mRNA-1273 疫苗售价约为 20 美元,对应的生产成本约为 3.6 美元,按照 2021 年底 汇率换算大约为 23 元人民币。根据 Public Citizen 数据,Moderna 和 BioNTech 的新冠 mRNA 疫苗原材料成本占比分别为 55.9%和 41.7%,考虑到其定价接近,按照 2021 年销 售额(mRNA-1273 和 BNT162b2 分别为 176.75 亿美元和 404 亿美元)进行加权平均后 得到 mRNA 疫苗原材料成本占比约为 51%。按照 23 元的生产成本计算,每剂 mRNA 疫 苗的原材料成本约为 11.7 元;根据 Moderna 和 BioNTech 2021 年报数据,其销售量分别 为 8.07 亿剂、26 亿剂,合计约 34 亿剂,对应上游原材料市场规模约为 400 亿元(人民 币)。

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质粒生产环节工艺成熟外包化程度高,品牌+质量构建核心壁垒。在 DNA 原液制备环 节,通过对目标病原体基因组测序,筛选靶点确定目标抗原,设计靶抗原的基因序列并插 入到质粒,转染到大肠杆菌大规模体内表达,最后提取和纯化携带目的序列的质粒,即得 到 DNA 转录模板。目前质粒的生产提取和纯化工艺成熟,进入壁垒较低,mRNA 疫苗研 发企业中除辉瑞自建质粒生产工厂外,大部分 mRNA 企业将质粒生产环节外包。

酶原料占据上游原材料主要成本,本地供应链需求加速国产替代。mRNA 原液制备环 节中,从 DNA 模板体外转录得到 mRNA,再对 mRNA 进行体外修饰和纯化,需要一系列 酶和底物的参与,包括 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNase 抑制剂、加帽酶、加尾酶、 DNA 酶等,占据产业链上游主要市场空间。 ① RNA 聚合酶是 DNA 模板体外转录 mRNA 的关键酶;② 无机焦磷酸酶可以催化水解 mRNA 疫苗生产过程中产生的大量无机焦磷酸盐,促 进产物生成提高 mRNA 产量; ③ RNase 抑制剂可以减少 RNase 污染物,减少 mRNA 的降解; ④ 加帽酶可以在 mRNA 的 5’端添加一个甲基化的鸟苷酸帽子,从而保护 mRNA 免遭核酸外切酶的攻击; ⑤ 加尾酶可以在 mRNA 的 3’末端添加 Poly(A) 尾,从而增强 mRNA 的稳定性、 提高翻译起始效率等; ⑥ DNA 酶可以消除残余的 DNA 模板。 加帽酶是其中最昂贵的酶,通过一步法途径在反应体系中加入 cap 类似物,可以节省 加帽酶的使用和处理时间,但加帽效率相较加帽酶参与的两步法途径有所降低。mRNA 体 外合成需要四种核苷酸底物的参与,常用到尿苷修饰的假尿嘧啶,从而增强 mRNA 稳定性 和表达效率。

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核酸序列优化设计是 mRNA 平台核心技术,“AI+高通量验证法”将成为研发平台基 础设施。通过对 mRNA 序列进行设计优化可以提高 mRNA 疫苗的稳定性和翻译效率,主 要包括密码子优化和 mRNA 二级结构优化两个方向。密码子优化常用的手段包括 5’帽子 修饰,3’尾巴修饰,假尿嘧啶替换,以及将低丰度的稀有密码子替换为高丰度的常见密 码子,增加 CG 含量等,从而提高翻译效率和增强 mRNA 稳定性。

mRNA 在体内会形成不同的二级结构,二级结构越稳定,mRNA 在体内的半衰期越长, 蛋白表达量越丰富,基于目标蛋白质的高级结构来优化氨基酸序列,使其能够高效折叠或 形成特定构象,如在新冠 mRNA 疫苗中广泛使用的 S-2p Furin 酶切位点设计,利用 2 个 脯氨酸突变达到稳定 S 蛋白融合前构象的效果,使其诱导的中和抗体水平更高、免疫原性 更强。但随着氨基酸数量的增多,可供选择的 mRNA 序列数量指数级增加,如目前的新冠 疫苗均以全长刺突蛋白为靶点,该蛋白有 1273 个氨基酸,可供选择的 mRNA 序列数量达 到 10 的 632 次方。因此序列设计对算法的要求极高,目前通过 AI 技术结合高通量验证法,是序列设计平台发展的新路径;在复杂庞大的序列数据库中进行技术迭代,我们认为“AI+ 高通量验证法”也将成为 mRNA 研发平台的基础设施。

头部药企积极引入序列优化云计算平台,与 AI 科技公司合作构建数据和算法壁垒。 由于序列设计对算法的要求极高,需要借助计算机软件设计对二级结构进行优化,帮助提 高 mRNA 序列的结构紧密性、转录稳定性及翻译效率,最终提升疫苗诱导的免疫原性;对 于 mRNA 研发企业来说,能够进行全面整合新的 AI 技术进入研发、并建立高通量的筛选 平台是大趋势,也是其与传统医药研发企业区分开的重要标志。2020 年 4 月,百度推出 全球首个 mRNA 疫苗基因序列设计算法 LinearDesign,专门用于优化 mRNA 序列设计; 2021 年 10 月 11 日,百度与斯微生物等利用新算法 LinearDesign 优化新冠 mRNA 疫苗序 列的研究结果发表在预印本期刊 arXiv 上;2021 年 11 月 22 日,赛诺菲与百度达成合作协 议,将利用后者的 LinearDesign 技术帮助开发和优化新一代 mRNA 疗法或疫苗。

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LNP 是主流 mRNA 疫苗递送载体,为目前 mRNA 研发企业核心壁垒。由于 mRNA 是一个含负电荷的大分子,无法穿过由阴离子脂质构成的细胞膜,并且在体内会被先天免 疫系统的细胞吞噬,或者被核酸酶降解,因此需要合适的递送载体才能实现 mRNA 的胞内 表达。递送载体包括病毒载体和非病毒载体两种,非病毒载体具备安全性高和给药次数少 的优势已经成为主流;

目前的非病毒递送载体主要包括以下几种类型:阳离子脂质体复合物(lipoplex,LP)、 脂质体聚合物(lipopolyplex,LPR)、脂质体纳米粒(lipid nanoparticle,LNP)、阳离子 纳米乳(cationic nanoemulsion,CNE)等。脂质纳米颗粒 LNP 是目前主流递送载体,可 以帮助 mRNA 进入细胞膜,促进 mRNA 释放到细胞基质内完成抗原蛋白翻译。通常 LNP 包含四种成分,可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和 PEG 修饰的脂质分子。 ① 可电离脂质分子是 LNP 中最重要的成分,其在酸性环境下携带正电荷,可以与携 带负电荷的 mRNA 结合;在生理 pH 值时呈中性,从而提高了安全性并且延长在 血液循环中的驻留时间;体内的酸性环境会让可电离脂质分子重新携带正电荷, 从而促进与内体细胞膜的融合,将 mRNA 释放到细胞质中。 ② 胆固醇提高纳米颗粒的稳定性,并且帮助脂质体与内体细胞膜的融合。 ③ 辅助脂质分子调节纳米颗粒的流动性,并且辅助与内体的细胞膜融合。 ④ PEG 修饰的脂质成分提高 LNP 的稳定性,而且通过限制脂质融合调节纳米颗粒 的大小,并通过降低与巨噬细胞的非特异性相互作用来提高纳米颗粒的半衰期。

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阳离子脂质设计构成 LNP 核心技术,递送载体靶向性稳定性等仍有待提升。目前 Arbutus和Genevant合作拥有LNP递送系统专利,BioNTech和CureVac通过与Genevant 合作获得 LNP 递送系统,Moderna 在 2018 年 Arbutus 授权终止后自研了 LNP 递送系统。 LNP 递送系统专利包括纳米颗粒制备专利(069 专利)和阳离子脂质(MC3)专利,前者 保护制备 LNP 的成分,可以通过选择不同的成分绕过专利,后者是专利壁垒的核心,也是 构成 BioNTech、Moderna、CureVac 三家新冠疫苗产品递送载体的主要差异。 LNP 为主流的 mRNA 疫苗递送系统,但其微结构和各组分相互作用机理等尚不清晰, 是影响疫苗效果和安全性的重要因素,各组分结构和比例设计对 LNP 稳定性、交付、效率、 免疫反应和最终患者结果的影响需要进一步科学地验证探索,递送技术有待进一步优化成 熟;此外,LNP 存在缺乏靶向性、体内不稳定等问题,新型递送系统的开发或可提供差异 化解决方案,斯微生物等正在探索双层脂质多聚物纳米载体 LPP 等独家递送载体。

金斯瑞:全球领先的基因合成领域龙头企业

金斯瑞生物科技股份有限公司于 2002 年在美国新泽西州成立,2015 年在港股上市 ,现已成为覆盖生命科学服务、生物药 CDMO、工业合成生物学、细胞疗法 四大业务板块的全球领先的基因合成领域龙头企业;拥有金斯瑞生物科学(生命科学服务 及产品平台)、百斯杰(工业合成生物学平台)、金斯瑞蓬勃生物(生物药 CDMO 平台)、 传奇生物(细胞疗法平台)四家子公司,在中国、美国、日本、欧洲等地区均建立了研发 生产基地,具备全球化生产和销售能力。

金斯瑞为国内 GMP 质粒生产龙头,独家供应沃森/艾博 mRNA 疫苗项目质粒。金斯 瑞生命科学研究业务于 2000 年开始提供实验室级别质粒服务,积累了丰富的质粒生产经 验,累计帮助客户获得 10 个 IND 批件,完成超过 50 个临床用 GMP 质粒生产批次,可信 赖的生产经验和高质量的服务使得金斯瑞几乎包揽了国内所有头部 mRNA 疫苗研发公司 的临床和临床前质粒的供应。2021 年 10 月 22 日,金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生 物宣布,三方就 mRNA 疫苗项目 ABO-028M 的 BLA 申报及商业化生产达成合作,由蓬勃 生物为 ABO-028M 项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。

营收快速稳健增长,收入结构逐步多元化。2013 至 2021 年,金斯瑞营收由 3.67 亿 元提升至 32.64 亿元,CAGR+31.41%,各板块业务均持续增长,营收增速稳健。生命科 学研究服务业务为公司基石业务,2017-2021 年收入 CAGR+25%,保持快速增长,收入 占比由2017年的80%降低至2021年的60%。公司施行多元化经营战略,生物制剂CDMO、 CGT 和工业合成生物产品板块加速放量,收入占比持续提升,构建生物大分子研发领域平 台型公司。

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公司处于快速扩张阶段,期间费用率高,业务国际化程度高。公司各项业务处于快速 扩张阶段,2021 年研发费用率达 70%,主要系子公司传奇生物核心 CAR-T 产品开展全球 临床试验,2022 年 2 月,传奇生物 Cilta-cel 获 FDA 批准用于末线治疗多发性骨髓瘤,成 为国内首个获批出海的 CAR-T 产品。随着公司各项业务持续放量和 CAR-T 产品盈利,并 发挥平台协同效应,各项费用率将持续降低。公司业务国际化程度高,2021 年海外收入 占比 72%,核心业务生命科学服务的海外收入占比超 60%。

诺唯赞:国内生物试剂领域领先企业

南京诺唯赞生物科技股份有限公司成立于 2012 年,为国内生物试剂领域领先企业, 围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发,目前终端 产品已涵盖多个领域,现有 200 余种基因工程重组酶和 1000 余种高性能抗原和单克隆抗 体等关键生物原料,产品广泛应用于科学研究、体外诊断、药物研发等领域。公司依托自 主研发的蛋白质定向改造与进化平台,能够提供用于 mRNA 疫苗生产中从模板合成、转 录、修饰到纯化的全套酶解决方案,提供加帽酶、转录酶和加尾酶、修饰核苷酸等关键生 物原料,助力 mRNA 疫苗企业研发与生产。

立足生命科学上游原料研发,持续拓展下游终端产品线。公司基础科学研究院负责底 层技术开发和上游核心原料开发,根据下游产品类型设立生命科学事业部、体外诊断事业 部和生物医药事业部,并在各事业部内部设立研发中心。公司创始人均具备实验室研究经 历背景,2012 年创立公司首先切入生物科研试剂市场,2014 年进入测序试剂市场;2016 年完成 IVD 产品研发,成立医疗子公司进入临床市场,同年扩充了核酸诊断原料的研发管 线和产品线,2018 年扩充动检试剂等产品线,并于 2022 年开发了新冠抗原检测试剂;2019 年成立生物医药事业部服务于制药企业,并于 2020 年进入 CRO 领域,提供研发试剂、抗 体筛选、疫苗临床 CRO 评价、疫苗原料等产品及服务。

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校友团队下海创业,技术背景扎实知识储备丰富。公司创始团队,曹林博士、唐波博 士、张力军博士和徐晓昱先生,均毕业于南京大学生物医药国家重点实验室,团队技术背 景扎实分工明确,核心团队稳固。创始人曹林博士拥有南京大学生物化学与分子生物学博 士学位,曾于南京农业大学生物工程系担任讲师、副教授,任期超 10 年,在蛋白质技术 领域拥有深刻的技术和行业认知。公司拥有生物试剂、IVD 行业第一梯队的研发团队,截 至 2020 年 9 月 30 日,公司共有研发人员 428 名,其中博士 17 名,硕士 198 名,研发团 队专业知识储备丰富。

国产替代成长空间广阔,业务延展放量利润率持续提升。Thermo Fisher、Takara、 QIAGEN 等进口企业占据生物试剂市场主要份额,具备质量及品牌优势,诺唯赞等国产企 业通过价格及服务优势切入,持续提升平台技术实力,逐步打破进口垄断,新冠疫情的本 地供应链需求加速国产替代进程,国产企业成长空间广阔。公司基于共性技术平台持续延 展新业务领域,各业务板块快速放量,规模效应下期间费用率持续降低,2022Q1 净利率 达 44.23%。

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键凯科技:国际化聚乙二醇衍生物研发生产龙头

键凯科技于 2001 年 10 月成立,2020 年 8 月在科创版上市,是一家医用药用聚乙二 醇( Polyethylene Glycol,PEG)及其活性衍生物材料的研发及生产企业,是少数能进行 GMP 级聚乙二醇衍生物规模化生产的企业之一,填补了国内长期缺乏规模化生产该类产 品的空白,也是全球市场的主要参与者。其药物修饰 PEG 产品得到诸多客户认可,国内 已批准上市的 7 款 PEG 修饰药物中,键凯科技支持了其中 4 款的研发和生产,在研药物 中支持超过三分之二 PEG 修饰药物的临床试验。键凯科技可为 mRNA 疫苗研发企业提供 各类 LNPs 递送系统辅料的实验室与 GMP 级别产品。

构建覆盖 PEG 全产业链平台,掌握 PEG 规模化生产工艺 know-how。键凯科技业 务覆盖从环氧聚合衍生物生产到下游应用的全产业链,形成了高纯度 PEG 原料研制技术 平台、医用药用 PEG 材料平台、PEG 医药应用创新平台 3 大核心技术平台,实现从 PEG 原料、PEG 衍生物到 PEG 修饰药物研制的全流程覆盖。公司具备高度自动化 PEG 生产 线,拥有 cGMP 独立厂房,是全球少数可规模化生产 GMP 级 PEG 的企业之一,积攒了 一系列生产工艺 know-how。公司在天津开发区西区生物医药园建成占地 15000 多平方米 的医用药用聚乙二醇衍生物的开发及产业化基地,并在辽宁省盘锦市精细化工产业园建成 了高纯度医用药用聚乙二醇材料的研发与全自动生产线。

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LNP 递送系统辅料关键供应商,mRNA 疫苗企业新型 LNP 研发重要合作伙伴。键凯 科技是国内外少数可规模化生产 LNP 递送系统所需的 PEG 脂质和阳离子脂质的药用辅料 供应商之一,在杂质含量、纯度、批间稳定性、分析能力、定制种类等多个方面处于行业 领先地位。同时国内已有多家企业积极投入与 LNP 相关的新技术研究及专利保护建设,键 凯科技是其重要合作伙伴。康希诺生物与键凯科技共同申请了 2 种脂质化合物,主要用于 核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。 营收净利润同步高速增长,规模效应带动利润率稳步提升。公司 2017-2021 年营收 由 0.77 亿元增长至 3.51 亿元,CAGR +46%,归母净利润由 0.21 亿元增长至 1.76 亿元, CAGR +70%。业务快速放量产生的规模效应带动利润率稳步提升,2022Q1 公司毛利率 和净利率分别达 86.37%和 51.90%,同时公司加大研发投入,2022Q1 研发费用率为 18.81%。

近岸蛋白:专注重组蛋白应用解决方案

苏州近岸蛋白质科技于 2009 年成立,专注于提供重组蛋白应用解决方案,是生命科 学领域上游原料供应商,主营业务为靶点及细胞因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、 生产和销售,并提供相关技术服务,产品广泛应用于基因和细胞治疗、分子诊断、免疫诊 断,抗体药物研发,细胞和类器官培养以及基础科学研究等领域。公司具备50亿人份mRNA 疫苗原料酶生产能力,可供应符合 GMP 规范,无动物源等 mRNA 合成与修饰所需的高标 准酶原料;同时依据丰富的蛋白表达设计经验,公司提供 mRNA 设计、优化与验证的整体 CRO 服务及原料。

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深耕重组蛋白领域,具备规模化产能和优化设计平台。公司深耕重组蛋白行业十余年, 建立了规模化生产平台,突破了相关产品从实验室到大规模生产的瓶颈;现有近 20,000 平米左右的大规模生产基地,设计规模达到年产 50 亿人份 mRNA 疫苗原料;首期建设已 完成 2 条 2,000L 规模发酵、纯化和制剂的规模化生产线,部分品种单批次生产规模达千 克级。公司规模化生产工厂和设备按照药品生产 GMP 质量管理规范建立,厂房、 设施、 设备具有完备的用户需求说明(URS)、工厂验收测试(FAT)、现场验收测试(SAT)和安装, 运行和性能确认(3Q)认证。公司已经推出了超过 7,700 种产品及服务项目,包括了 2,800 余种重组蛋白产品、30 余种重组抗体产品,400 余种酶及试剂产品、成功交付了 4,500 余 项 CRO 服务项目。公司基于 Legotein?蛋白工程平台、计算机辅助蛋白表达设计平台、 蛋白分子进化平台获得高活性或具有其他性能优势的酶;同时利用建立的蛋白质制剂配方 筛选技术,对试剂的保存/反应体系进行筛选和优化,进一步提高其应用性能。

提前布局 mRNA 原料酶,与沃森生物达成战略合作。公司于 2013 年布局 mRNA 原 料酶领域,并根据国家政策要求,明确现阶段对 mRNA 疫苗研发技术的基本要求后,快速 调整匹配客户的应用场景,设计并付诸表达各类定向用酶,成功研发出 T7 RNA 聚合酶、 牛痘病毒加帽酶、mRNA Cap 2'-O-甲基转移酶等高质量标准的 mRNA 疫苗生产的关键原 料并具备规模化生产能力,为下游疫苗生产企业提供高效的 mRNA 大规模生产用原料酶和 相关技术支持。公司已通过沃森生物对公司进行的质量和生产体系审计,并于 2021 年 10 月 8 日与沃森生物就 mRNA 疫苗项目生产用酶的供应签署《战略合作协议》,确保沃森生 物未来 mRNA 生产所需原料的质量需求和供货需求。

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上海兆维:修饰核苷核心供应商

上海兆维科技发展有限公司成立于 2001 年,立足于核苷及核苷酸产品领域,致力于 生产和销售修饰性核苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、靶向示踪剂和生物酶等各个系列产 品。上海兆维是国内最大的能够大规模生产高品质核苷酸及修饰核苷的公司,包括 dNMP (脱氧单磷酸核苷)、dNTP(脱氧三磷酸核苷)、dUTP(脱氧三磷酸尿苷)、dITP(脱氧 三磷酸肌苷)、NTP(三磷酸核苷)和 5-BrdU(5-溴-脱氧尿苷)等产品,并提供修饰性核 苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、荧光产品等多个领域内的客户定制服务,多年来凭借优 质的产品质量、价格及服务和多家国内外药物公司、生物科技公司建立了长期合作关系。 公司与中国科学院上海分院各有关研究所有着良好的技术合作平台,在核酸合成和原料供 应领域占据绝对领先市场地位。

核酸合成原料领域龙头企业,修饰核苷核心供应商。公司业务分为合成砌块、酶产品、 mRNA 产品及服务三大块,为 mRNA 研发企业提供 RNA 聚合酶、加帽酶、帽类似物、核 苷酸及修饰核苷、mRNA 成品等产品,以及 mRNA 合成服务、QC 服务等。公司是修饰核 苷原料核心供应商,占据该领域主要市场份额。

他山之石——海外三大 mRNA 巨头

新冠疫情推动下,mRNA 疫苗成为全球最受关注的技术路线之一。目前全球范围内 mRNA 公司仍不多见,海外三大 mRNA 巨头(Moderna, BioNTech 和 Curevac)的发展 探索之路或能为国内相关企业提供一个参考的方向。

mRNA 三巨头之 Moderna

Moderna 由 Robert Langer 和 Derrick Rossi 成立于 2010 年,总部位于美国马萨诸塞 州剑桥市,2018 年登陆纳斯达克。公司致力于利用 mRNA 技术为患者创造新一代变革药 物。凭借成功商业化新冠 mRNA 疫苗,Moderna 已经成为一家拥有充足现金流、丰富研 发管线、引领 mRNA 传染病联苗领域的新兴 BioPharma。

mRNA-1273 放量带动营收净利润大幅增长。Moderna 于 2020 年 12 月开始逐步获得 多国 EUA 授权及被纳入 WHO EUL,逐步在全球范围内进行销售。按照 2021 年度期末汇 率换算,Moderna 2021 年营收和净利润分别为 1177.65 亿元、777.96 亿元;2022Q1 营 收和净利润为 385.08 亿元、232.15 亿元。

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具备从研究发现到早期开发完整技术平台,mRNA-1273 验证平台技术。在研发方面, SOFTWAREOF LIFE? 可以快速推进科研想法至开发阶段,包括能够快速大量提供 mRNA 的设备以供大量实验。mRNA DesignStudio?利用算法提升 mRNA 的序列设计速度, 能够通过靶向蛋白反向模拟 mRNA 序列,并通过生物信息算法进行自动优化。在生产方面, Moderna 目前在马萨诸塞州有一家 cGMP 临床中心,每年能进行超过 100 批次 cGMP, 能够进行 GLP 毒理研究、临床 I 期及 II 期。同时,公司也配备了其他生产所需的环节,包 括原材料和活性药物成分的生产、灌装等能力,实现一体化生产。 重点布局传染病预防 mRNA 疫苗,研发项目数量及进度全球领先。Moderna 重点布 局预防性 mRNA 疫苗,拥有 31 个研发项目,其中新冠相关疫苗 12 个,其它包括流感疫 苗、RSV 疫苗、HIV 疫苗、Zika 疫苗等。Moderna 在抗病毒疫苗方面布局全面,拥有几 乎行业规模最大的潜在 First-in-class 疫苗开发管线,研发数量及进度全球领先。同时公司 积极开发多联 mRNA 疫苗,首个研发了新冠-流感-RSV mRNA 联苗。

肿瘤疫苗研发进度领先,布局众多 mRNA 治疗药物管线。Moderna 布局了细胞疗法、 肿瘤免疫、再生疗法以及基因治疗等领域,目前已有 2 款产品进入临床 II 期,分别是针对 癌症的个性化 PCV 疫苗和针对心肌缺血的再生疗法。PCV 疫苗 mRNA-4157 可以编码多 达 34 种新生抗原,目前已推进到临床 II 期,对恶性肿瘤的疾病控制率(DCR)高达 90%, 超过多款已上市的靶向和免疫治疗药物。

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管理团队技术及产业背景深厚,新冠疫苗补齐商业化短板。Moderna 创始人及管理团 队具备深厚的 mRNA 领域学术积累和生命科学产业及资本背景,同时新冠疫苗的商业化帮 助公司补齐商业化短板,2021 年度 mRNA-1273 销售额达 176.75 亿美元;该结果一方面 依靠美国政府的大力资助,同时也体现了 Moderna 管理层的过硬执行力。公司通过分拆自 己现有的 mRNA 技术进行合作共赢。2021 年 11 月 2 日,Moderna 宣布和 Metagenomi 达成战略合作,专注于推进新的基因编辑系统在人体内的应用。该合作将结合 Metagenomi 的新型CRISPR基因编辑工具,并利用Moderna先进的mRNA平台与脂质纳米颗粒(LNP) 递送技术,以开发针对严重疾病患者的治愈性疗法。

mRNA 三巨头之 BioNTech

BioNTech成立于 2008年,位于德国美因茨。公司致力于研发个性化的免疫治疗方案, 产品涵盖了 mRNA、细胞治疗、抗体、小分子免疫调节剂等。公司目前共有 31 个项目在 研,13 项进入临床阶段。BioNTech 开发基于信使核糖核酸 (mRNA) 的候选药物,用作 个性化癌症免疫疗法、传染病疫苗和罕见疾病的蛋白质替代疗法,以及工程细胞疗法、新 型抗体和小分子免疫调节剂作为癌症的治疗选择。BioNTech 还与辉瑞、罗氏、赛诺菲、 拜耳、礼来等 MNC 药企签订了合作协议。

BioNTech 2019 年登陆纳斯达克,新冠疫情推高市值至 1112 亿美元顶峰。BioNTech 于 2019 年 10 月 10 日上市,发行价为 15 美元,2020 年初新冠疫情持续发酵,公司研发 的新冠 mRNA 疫苗备受关注;2020 年 12 月,BNT162b2 先后获得英国和美国药品监管 机构紧急使用授权,公司市值一度达到 1112 亿美元顶峰。

辉瑞合作打通商业化渠道,新冠疫苗持续放量。BioNTech 新冠疫苗 BNT162b2 在全 球范围内获得多国 EUA 授权及被纳入 WHO EUL,配合辉瑞销售系统在全球范围内进行 广泛销售。按照 2021 年度期末汇率换算,2021 年度,公司营业收入和净利润分别达 1370 亿元、743 亿元;2022Q1,公司营收和净利润为 451 亿元、262 亿元。

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立足两大肿瘤疫苗研发平台,技术实力全面雄厚。公司拥有 FixVac 和 iNeST 两大 mRNA 技术平台,其中 FixVac 主要靶向在肿瘤中普遍表达的抗原,优化 mRNA 序列以及 RNA 与递送系统的结合;iNeST 是针对患者个体的研发平台,通过采集的患者样本确定肿 瘤突变序列并预测 RNA 靶点,最终提供完全个性化的免疫治疗方案。

重点布局肿瘤疫苗研发管线,数量进度引领全球。BioNTech目前共有 26项在研项目, 其中 16 项已经进入临床。除去新冠疫苗,BioNTech 进展最快的是 mRNA 抗肿瘤产品 BNT122,罗氏和 BioNTech 在 2020 年的 AACR 大会上公布了评估局部晚期或转移性实体 瘤患者接受 BNT122 联合抗 PD-L1 抗体 Tecentriq 的首次人体 Ib 期临床研究数据,在 108 例接受至少一次肿瘤评估的患者中,9 例有反应(客观缓解率为 8%,包括 1 例完全缓解), 53 例有病情稳定。

前瞻布局 CAR-T 领域,探索 mRNA 联合疗法。2020 年 5 月,BioNTech 以 6700 万 美元收购了肿瘤免疫疗法公司 Neon Therapeutics,获得了 T 细胞疗法和新抗原技术。 BioNTech 选用表达 Claudin 6 的 mRNA 疫苗与靶向 Claudin 6 的 CAR-T 联用,从而促进 CAR-T 细胞在体内扩增,并保持其功能持久性和有效性,从而能够克服这些障碍。2021 年 7 月,BioNTech 继续收购 Kite 的 TCR 研发技术。Kite 的研发平台能够筛选特定抗原特 异性的单克隆 TCR 与此前收购的 Neon 的技术相结合,可以进行联合疗法的开发。BioNTech 在公告中称 Kite 的设施将用于支持公司不断扩大的新型细胞疗法管道的开发, 包括 CARVac 和 NEOSTIM 平台的癌症后选产品,以及新收购的 TCR 平台。

mRNA 三巨头之 CureVac

CureVac 成立于 2000 年,是全球第一家成功得到医用 mRNA 的公司,位于德国图宾 根,2020 年登陆纳斯达克。CureVac 同时布局了预防型、治疗型疫苗以及蛋白治疗,专 利储备为业内第一。公司目前共有 13 个项目在研,5 项进入临床阶段。该公司致力于开发 传染病疫苗和治疗癌症和罕见疾病的药物。受新冠疫苗潜力预期提振,2020 年公司市值 一度达到 284 亿美元,而在 2021 年 6 月公司宣布新冠疫苗 III 期临床结果有效率仅为 47% 后市值接近腰斩并持续低迷。

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CureVac 暂无产品上市,研发支出高企。2018-2021 年 CureVac 营收逐年增长,按 照 2021 年度期末汇率换算,分别为 1.01 亿元、1.36 亿元、3.92 亿元、7.44 亿元。公司 高额投入研发支出,2021 年由于新冠疫苗临床项目费用剧增,研发支出达到 58.91 亿元。 2022Q1,公司收入和净利润分别为 1.73 亿元、-1.07 亿元,研发支出为 0.76 亿元。

CureVac 拥有 mRNA 疫苗技术最多专利,打通药物发现至生产全流程。CureVac 拥 有 693 项专利,为 mRNA 疫苗研发企业中最高;公司拥有一家位于德国的 GMP 工厂,同 时研发了流动生产车间 The RNA Printer?,可快速应对疫情爆发,能够紧急提供个性化 mRNA 药物,打通了从药物发现至产品生产的全流程能力。

CureVac 管线项目较少进展较慢,与 GSK合作开发第二代新冠 mRNA疫苗。CureVac 目前有 5 个在研产品处于临床阶段,其中第一代新冠疫苗确认研发失败,2021 年 6 月 17 日,CureVac表示其mRNA新冠疫苗的抗感染有效率为47%,远低于BioNTech和Moderna 的首代 mRNA 新冠疫苗,并达不到 WHO 对疫苗有效率 50%的要求。CureVac 的 mRNA 研发管线项目为三家最少,同时进展多处于临床前或 I 期;目前进展较快的是与 GSK 合作 开发的第二代新冠 mRNA 疫苗。

mRNA 三巨头的发展路径不同,序列结构和递送系统是未来竞争重点

Moderna 传染病布局协同拓展,BioNTech 专注引领肿瘤领域。Moderna 目前在研 管线达 45 条,临床管线达 26 条,其中 18 条为传染病疫苗管线,mRNA 管线数量引领全 球,并在传染病疫苗领域协同拓展,布局新冠+流感+RSV、RSV+hMPV、hMPV+PIV3 等 多联多价疫苗。BioNTech 自成立之初起专注 mRNA 肿瘤疫苗研发,目前在研管线 31 条, 临床管线 19 条,其中 18 条为肿瘤疫苗管线,引领 mRNA 肿瘤疫苗技术发展。CureVac 成立最早但管线相对较少,目前在研管线 14 条(不含失败的第一代新冠疫苗管线),临床 管线 4 条,但凭借丰富的专利储备,合作发展空间广阔。

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LNP 专利壁垒高,纠纷尚未消解。目前 BioNTech 及 Moderna 所使用的 LNP 专利都 来源于 Arbutus 公司,且 Arbutus 将其部分 LNP 专利租借给另外两家公司 Acuitas 和 Genevant。Moderna 和 CureVac 的 LNP 专利来源为 Acuitas,BioNTech 的 LNP 专利来 源为 Genevant。但 Moderna 的 LNP 存在专利争议,2018 年的诉讼结果是 Acuitas 转让 给 Moderna 的 4 项非排他性疫苗授权是仅有的可以继续留存的合法授权,且此 4 项授权 只能用于特定的病毒靶点。然而,Moderna 并不满意此次判决,选择继续诉讼。CureVac 在 2016 年也从 Acuitas 获得了 LNP 相关授权,目前暂未显示 CureVac 被卷入相关的诉讼 中。

mRNA 疫苗为新兴技术,研发风险依然高企

mRNA 技术在新冠疫苗的亮眼表现收获广泛关注,然而 mRNA 疫苗作为新兴生物技 术,研发风险依然高企。传染性疫苗领域,面对复杂的蛋白结构,序列设计和修饰仍是难 点;肿瘤疫苗领域,递送载体的靶向性难题;治疗性疫苗领域的免疫原性难题,多联多价 疫苗的有效性问题等,仍需不断探索和持续验证。

(一)CureVac 三期失败原因分析

CureVac 新冠疫苗研发失败的第一个可能原因与初始剂量设置以及变异病毒有关。 2021 年 6 月 16 日,CureVac 公布 mRNA 新冠疫苗的 IIb/III 期临床结果,保护率仅为 47%, 低于最低 50%的要求。CureVac 的 mRNA 疫苗用量最少,仅为 12 μg,与其他两家 mRNA 疫苗的剂量差距达到 2.5-8.3 倍。因此,该疫苗不达标的可能原因之一就是初始用量设置 不合理,需进一步提高 mRNA 疫苗剂量。CureVac 在 6 月 17 日的分析认为造成第一代新 冠疫苗 CVnCoV 保护率不理想的主要原因是病毒变异。公司对感染者所感染的新冠病毒进行了基因分析,发现其中有 29 种不同亚型的新冠病毒存在。在开展临床试验的 10 个国家 中,欧洲地区病例 91%属于 Alpha 型变异株,而拉丁美洲地区有多种变异株流行,而公司 用作靶点的新冠病毒原型(野生型)仅有不足 1%。

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CureVac 新冠疫苗失败第三个可能原因或与临床试验推进过于激进有关。CureVac 的 I/IIa 期临床数据比较一般,BioNTech 和 Moderna 的中和抗体滴度是康复患者血清水平 的 3-4 倍左右,而 Curevac 仅和康复患者血清水平相当。在这样不具优势的情况下, CureVac 选择直接推动了大规模的 IIb/III 期临床,较为冒进。这种直接开展 II/III 期试验的 研究风险明显高于逐期研究。对比来看,国内的沃森选择非常谨慎,I 期临床分为 Ia 和 Ib 两个阶段,此后才进入 II 期,完成 II 期临床后,沃森才准备大举投入做 III 期临床。

(二)Moderna 流感疫苗数据不如预期

Moderna 的 I 期流感数据相对现有流感疫苗并无改善。2021 年 12 月,Moderna 公 布其 mRNA 流感疫苗 mRNA-1010 的 I 期临床中期分析结果,结果表明其不能更好地改善 市场上已有的流感疫苗。在 I 期分析数据中,Moderna 在年轻成人(18-49 岁)和老年人 (50 岁以上)队列中以三种剂量(50μg、100μg 和 200μg)对 mRNA-1010 疫苗进行了 评估。当前的流感疫苗 GMT 范围从低至 100(SNY-Fluzone)到高达 400-700。mRNA-1010 至少与某些流感疫苗相当,并且在最低剂量(50μg)时优于某些流感疫苗(Fluzone-SNY,赛 诺菲)。现有数据表明了 mRNA 疫苗的安全性,但是仍无法得出其更优于现有疫苗且不良 反应比现有疫苗更加严重。

现有流感疫苗数据虽属一般,但 mRNA 技术在流感疫苗领域具备优势。目前流感疫 苗技术以灭活疫苗为主,但是由于每年变异,每年都需要在春天提前预测当年会流行的毒 株,再进行鸡胚毒株培养、灭活并在秋天之前生产完毕,成本大,风险高。mRNA 技术在 毒株更新方面具有较大的优势,并不需要每年培养毒株。基于 mRNA 技术,现有领先 mRNA 公司有望快速地开发多疾病的联合疫苗,以应用突变明显的流感疫苗。2021 年 12 月, Moderna 宣布正在研究新的流感疫苗候选者 mRNA-1011 和 mRNA-1012,并将附带额外 的血凝素(HA)抗原。

风起云涌——国内 mRNA 疫苗公司

新冠疫情推动 mRNA 技术来到舞台中央

mRNA 作为最新一代疫苗技术在新冠疫情中验证了其在传染病防控中的巨大潜力和 对公共安全的战略意义,政策积极鼓励国产企业研发 mRNA 疫苗,自主掌握 mRNA 疫苗 研发技术的平台符合政策导向,大量资本涌入支持国产 mRNA 疫苗企业发展;新冠 mRNA 疫苗研发成为国产 mRNA 技术平台的起点和试兵场,并带动 mRNA 产业链的国产替代进 程,将同步提高国产企业在 CGT 领域的技术积累和产业发展。 伴随 mRNA 新冠疫苗在海外的大放异彩,国内一批 mRNA 技术高新企业也在政策、 资本助推下来到舞台中央。从进展最快的新冠 mRNA 疫苗项目来看,沃森/艾博的新冠 mRNA 疫苗 ARCoV III 期临床已于 2022 年 2 月完成入组,等待揭盲;复星医药引入 BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2 于 2021 年 1 月在香港获批紧急使用,2021 年 销售超 10 亿元,II 期临床数据显示接种 1 个月后中和抗体 GMT 提升约 60 倍,且安全性、 耐受性良好。

艾博生物:新冠 mRNA 疫苗 ARCoV 曙光将至

艾博生物成立于 2019 年 1 月,是一家专注于信使核糖核酸(mRNA)药物研发的临 床期创新型生物医药公司,拥有业界领先并具有自主知识产权的 mRNA 和纳米递送技术平 台,已建立了丰富的产品管线,涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。根据公司官网,公司 新冠 mRNA 疫苗项目于 2020 年 1 月立项,并于当年 6 月获得首个 IND 批文,2020-2021 年间完成 4 轮超 10 亿美元融资,临床进展快速推进并于 2021 年 9 月启动国际多中心 III 期临床,目前正在等待揭盲,有望于 2022 年底申报上市。

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核心团队技术及产业背景扎实,带领公司研发进展遥遥领先。创始人英博博士在核酸 药物领域拥有十多年行业经验,精通 RNA 药物设计和纳米制剂产业化;创立艾博生物之 前曾任 Dicerna 公司高级科学家、Moderna 公司团队负责人,曾负责带领团队开展小核酸 (siRNA)、mRNA 肿瘤免疫及疫苗产品、基因编辑产品的开发以及大规模工业化生产流 程设计等。公司首席医学官郑洪霞博士拥有 20 余年医药开发临床研究经验,就全球新药 开发、法规注册及临床策略制定总体战略方案并作为医学带头人曾负责 10 多个肿瘤药物 从临床 I 期到临床 III 期和上市后工作。在疫苗、抗肿瘤药物等领域均有丰富经验的核心高 管团队为公司向肿瘤疫苗、传染病疫苗方向发展护航。

一级市场明星项目,投后估值过百亿。公司新冠 mRNA 疫苗项目获得 IND 后,迅速 成为一级市场明星项目,获得众多资本青睐,到 2021 年 11 月已完成 C+轮融资,包括淡 马锡、礼来亚洲、高瓴创投、人保资本等海内外知名投资基金均在不同轮次投资艾博生物, 总融资额超 10 亿美元,投后估值接近 190 亿人民币。

拥有 LNP 专利技术,与多家公司达成战略合作。公司于 2021 年获得了自主研发的 LNP 专利授权,迈出 mRNA 疫苗研发关键一步。公司与沃森生物、恺佧生物、金斯瑞等 达成战略合作。恺佧生物向艾博生物长期提供高品质和高性价比的 GMP 级蛋白酶原料, 更好地满足艾博生物从前期研发、工艺开发、到临床用药物生产以及大规模商品化生产的 全方位需求;艾博生物将协助恺佧生物加速研发新一代超高活性加帽酶和降低 dsRNA 副 产品的耐高温 T7 转录酶。

布局 mRNA 传染病及肿瘤治疗管线,ARCoV 将验证平台能力。公司与沃森生物、军 事医学科学院合作开发的 ARCoV,目前已经进入海外Ⅲ期临床试验,是国内进展最快的 新冠 mRNA 疫苗。公司也在传染病防治和肿瘤免疫等领域布局多条管线,其中流感 mRNA 疫苗和 ABO-HCC(细胞因子靶向治疗肝癌)进入临床 I 期。ARCoV 有望成为公司 mRNA 疫苗平台的首个落地产品,将对公司 mRNA 疫苗研发能力进行验证。

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生产模块化厂房已建设完毕,设计年产能 2 亿剂。根据艾博生物与沃森生物的合作协 议,艾博生物主要负责新型冠状病毒 mRNA 疫苗的临床前研究,包括 mRNA 疫苗分子设 计、化学修饰以及制剂工艺开发,开展疫苗药效、毒理实验等;负责进行临床申报样品、 临床一期、临床二期样品的制备;负责向沃森生物进行技术转移。沃森生物主要负责新型 冠状病毒 mRNA 疫苗 QA、QC、IND、临床研究以及 NDA 及商业化生产。目前沃森生物 已建成模块化厂房,并与金斯瑞生物科技、近岸蛋白质等公司签订战略合作协议,确保了 规模化生产环节的质粒、原料酶等原料供应。 新冠 mRNA 疫苗曙光将至,事件催化剂即将落地。沃森生物新冠 mRNA 疫苗于 2020 年 1 月立项。2021 年 11 月 Omicron 突变株来袭,冬季后各地疫情散发不断,疫情常态化 下新冠疫苗永续性价值确定性增强。作为国产新冠 mRNA 疫苗领头羊,沃森/艾博新冠 mRNA 疫苗目前 III 期临床入组和检测已经完成,进入锁库和数据分析阶段,即将迎来曙 光。

复星医药:引进 BioNTech 新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2

复星医药于 2020 年 3 月与 BioNTech 启动新冠疫苗战略合作,共同开发的 mRNA 新 冠疫苗 BNT162b2(商品名“復必泰”)是全球首款获美国 FDA 完全批准的 mRNA 新冠 疫苗,并已获美国 FDA 批准紧急使用授权作为加强针用于 18 岁及以上成年人。BNT162b2 于 2021 年 1 月在香港获批紧急使用,2021 年销售超 10 亿元,II 期临床数据显示接种 1 个月后中和抗体 GMT 提升约 60 倍,且安全性、耐受性良好。

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复必泰在香港澳门进行大规模接种,安全性良好。目前国内有四款新冠 mRNA 疫苗 在研,复星医药为 BioNTech 公司授权,其余三款为自主研发,其中进度最快的为艾博生 物与沃森生物合作研发的 ARCoV。但目前只有复星医药的 mRNA 疫苗已进行大规模接种。 截至 2021 年 11 月 27 日,港澳台地区已经接种了超过 1350 万剂 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2;其中,香港特别行政区和澳门特别行政区已有超过 69000人接种第三剂mRNA 新冠疫苗 BNT162b2。

斯微生物:拥有独家 LPP 递送载体技术

斯微生物于 2016 年在上海张江成立,由美国 MD Anderson 肿瘤中心的博士团队归国 创立,是国内较早开展 mRNA 药物研发生产的企业。公司董事长为李航文博士,创始人团 队包括唐定国、李航文、沈海法,唐定国教授深耕于肿瘤干细胞及 miRNA 领域;李航文 博士多年从事肿瘤免疫研究;而沈海法教授有 8 年工业界的经验,并且是世界药物递送领 域内的顶级专家。2017 年 7 月,经过与康奈尔大学休斯顿卫理公会医院(Houston Methodist Hospital)协商,斯微生物正式获得沈海法教授发明的 mRNA 递送技术相关专 利的全球独家授权。

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拥有独家 LPP 递送载体技术,规避 LNP 专利纠纷风险。斯微生物拥有 mRNA 合成 平台和脂质多聚物纳米载体技术平台(LPP/mRNA),并应用于新冠 mRNA 疫苗项目,帮 助公司规避 LNP 的专利纠纷风险,同时有望带来差异化疗效。公司还拥有 GMP mRNA 生产及合成体系,并申请多项专利和软件著作权,可以自行生产合成 mRNA 和高端纳米制 剂。

SM-Neo-Vac-1 完成首例患者给药,联合 PD-1 治疗非小细胞肺癌。个性化肿瘤疫苗 SM-Neo-Vac-1 为公司管线第一个产品,是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体 化 mRNA 疫苗。该产品通过全外显子测序及转录组测序,预测出患者的新抗原情况,根据 每个患者的具体情况制作肿瘤疫苗。公司的个性化肿瘤疫苗生产周期可以缩短到 6 周, Moderna、BioNTech 的周期为 4-6 周。同时 SM-Neo-Vac-1 联合 PD-1 特瑞普利单抗治疗 非小细胞肺癌也已进入临床 I 期。

嘉晨西海:自复制 mRNA 肿瘤疫苗新锐

嘉晨西海(杭州/上海)生物技术有限公司成立于 2019 年,是专注于自复制和常规 mRNA 新药和疫苗开发的创新药研发新锐。董事长兼 CEO 王子豪在霍普金斯大学博士就 读期间主攻生物信息和信号传导;毕业后就职于国外大型药企达 11 年,期间直接参与过四价流感、艾滋病、狂犬、呼吸道合胞病毒、人巨细胞病毒等疫苗的 CMC 开发。

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专注自复制 mRNA 肿瘤疫苗,拥有自研 LNP 专利技术。公司目前已经建立了一整套 适合商业化生产的 mRNA 合成、纯化、分析质控工艺,并研发了表达效力更高的通用 mRNA 模板(包括自复制和非自复制 mRNA)。借助于其高效的筛选平台,公司开发了包 括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套 mRNA 递送系统。公司拥有多个自主知识产权的 分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。公司管线涵盖肿瘤免疫治疗、 传染病疫苗、罕见病和医学美容;肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段, 自复制 mRNA 肿瘤疫苗项目 JCXH-211 和 JCXH-212 分别在美国和中国进行 I/II 期临床试 验。

瑞吉生物:全球首款冻干型 Omicron 新冠 mRNA 疫苗进入临床阶段

瑞吉生物成立于 2019 年,是国内少数拥有 mRNA 合成技术和 mRNA 药物递送系统 相关自主知识产权的新药研发公司,研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。 目前瑞吉生物正在开发 9 种预防性 mRNA 疫苗,进行 7 项 I 期研究。公司全资子公司依诺 生物科技主营 mRNA 的 CRO 相关技术服务,服务范围包括 GMP 级别的 mRNA 合成、 mRNA 技术服务、mRNA 相关试剂、mRNA 药物研发。 与瑞科生物成立合资企业,获得新型佐剂技术加成。公司与瑞科生物共同出资设立子 公司瑞科吉生物,瑞科生物已建立新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大技术平台,是全球 少数几家能够开发对标 FDA 批准的人用新型佐剂(AS01、AS03、AS04、CpG 及 MF59) 的 公司之一。合资企业瑞科吉生物将利用 mRNA 技术和新型佐剂技术开发新一代新冠疫苗, 并计划逐步拓展至其他重大传染病疫苗和肿瘤治疗性疫苗。

专利技术储备丰富,覆盖 mRNA 修饰合成递送全流程。公司目前已有 42 项专利已获 批或在审,其中 31 项为“一种 Cap2 结构 5′帽子类似物及其制备方法和应用”;专利涉 及范围包括 mRNA 设计、mRNA 合成、mRNA 修饰、递送系统等,覆盖 mRNA 技术各关 键难点。 6 月 27 日,深圳市瑞吉生物科技有限公司(以下简称“瑞吉生物”)宣布,其研发的 冻干新型冠状病毒奥密克戎株 mRNA 疫苗 RH109 由下设合资公司(武汉瑞科吉生物科技 有限公司)分别在新西兰和菲律宾获得临床批件。本次获批,标志着全球首款冻干型新冠 奥密克戎株 mRNA 疫苗进入临床阶段。

蓝鹊生物:专注于 mRNA 药物早期创新研究

上海蓝鹊生物医药有限公司成立于 2019 年 4 月,是一家专注于 mRNA 药物早期创新 研究的公司。公司的一步式自动 mRNA 药物开发平台 RNApeutics 平台在生产规模扩大和 GMP 生产方面具备独特优势。公司创始人为俞航,毕业于浙江大学竺可桢学院,佛罗里 达大学人工智能硕士,2012 年于休斯顿创立生物试剂公司 Apexbio Technology,任董事 长至今,并于 2019 年创立蓝鹊生物。联合创始人&首席科学家为林金钟、徐颖洁;林金钟 致力于核糖体翻译 mRNA 的机制与调控的研究,于耶鲁大学师从 2009 年诺贝尔得主 Thomas A. Steitz,擅长 mRNA 分子结构的设计与优化,同时也是复旦大学生命科学学院 教授、复旦大学附属中山医院研究员;徐颖洁是哈佛医学院博士后,拥有多项 mRNA 相关 应用专利,为上海交通大学医学院研究员和博士生导师。

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重点布局 mRNA传染病疫苗,合作研发新冠变异株疫苗。公司目前有 10 条研发管线, 覆盖传染病人用疫苗、兽用疫苗和肿瘤疫苗等领域。2020 年 2 月,蓝鹊生物联合复旦大 学、上海交通大学医学院和厦门大学研制了全球首个基于 mRNA 的病毒样颗粒新冠疫苗, 在小鼠上有良好的免疫原性;随后蓝鹊生物全面对标 Moderna 和 BioNTech 的工艺和质量 标准,开始研发基于 S 蛋白的新冠变异株 mRNA 疫苗 RQ3013, 已提交 IND。 2022 年 1 月 28 日,云南沃森生物技术股份有限公司与上海蓝鹊生物医药有限公司签 署“新型冠状病毒变异株 mRNA 疫苗技术开发及商业化合作协议”, 双方将共同开发新型 冠状病毒变异株单价或多价 mRNA 疫苗。

mRNA 技术未来发展的趋势及展望

新冠 mRNA 疫苗 2022 年市场规模有望达到 460 亿美元。根据辉瑞/BioNTech/复星医 药、Moderna 的财报披露数据,2021 年 BNT162b2 销售额约为 404 亿美元,mRNA-1273 销售额为 176.75 亿美元,合计约 580 亿美元;2022Q1 BNT162b2 销售额为 144 亿美元 (不含复星医药),mRNA-1273 销售额为 59 亿美元,合计为 203 亿美元。根据 Ourworldindata 数据,目前全球新冠疫苗基础免疫全程接种率已达 61%,加强针接种率已 达 27%,增速均已放缓,下半年新冠疫苗市场主要由第三针加强针接种驱动;而在携带大 量突变的Omicron变异株扰动下,目前BA.4/BA.5变异株已成为全球主要流行的新冠毒株, 引爆第四针加强针接种需求;同时考虑到 mRNA 疫苗的降价因素,预计 2022 年 mRNA 新冠疫苗市场可达 2021 年的 80%,对应市场规模约为 460 亿美元。

非新冠疫苗 mRNA 市场规模有望在 2025 年达到 281 亿美元。目前处于临床阶段的 新冠疫苗外 mRNA 疫苗及药物有望陆续进入市场,预计 mRNA 市场规模 2025 年将达到 281 亿美元。其中,mRNA 预防性疫苗为 mRNA 市场基石,有望在 2025 年 503 亿美元预 防性疫苗市场中达到 20%渗透率,对应市场规模 101 亿美元;mRNA 肿瘤疫苗有望在 2025 年达到 0.5%渗透率,按照 2050 万癌症患者基数,个性化治疗肿瘤疫苗全疗程 10 万美元/ 人价格计算,对应市场规模 105 亿美元;mRNA 蛋白补充疗法有望取代部分蛋白药物市场, 按照 2025 年蛋白药物市场规模 2200 亿美元计算,假设 mRNA 蛋白补充疗法替代率达到 3%,对应市场规模为 66 亿美元;此外 mRNA 其他领域应用产品也将陆续上市,包括过 敏免疫治疗、再生医学疗法(基因编辑)、医美等领域,按照基因编辑再生医学疗法 179 亿美元的市场规模计算,假设 mRNA 疗法渗透率为 5%,对应市场规模 9 亿美元。

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mRNA 技术应用场景广阔,可分为预防性疫苗/治疗性疫苗/治疗性药物三大类。至今 利用 mRNA 技术来解决不同疾病的临床试验已经超过 180 多项,分别来自 31 家不同的 mRNA 企业。癌症领域和预防性疾病领域的试验数最多。治疗性疫苗共 32 款,其中 21 款主要针对癌症/肿瘤;治疗性药物共 72 款,主要针对肿瘤、罕见病及呼吸病;预防性疫 苗共 76 款,其中 14 款尚未公布具体适应症。

mRNA 预防性疫苗进展最快,市场规模可达 101 亿美元。多款针对非新冠感染性疾 病的 mRNA 疫苗已经进入临床阶段,包括 BioNTech 的流感疫苗和 CureVac 两款狂犬病 疫苗在 I 期临床。Moderna 的儿童 RSV 疫苗、儿童 hMPV/PIV3 疫苗在 I 期临床,Zika 病 毒疫苗在 II 期临床,成人 RSV 疫苗、一款流感疫苗、CMV 疫苗进入 III 期临床等。根据 Market Watch 的研究显示,全球预防性疫苗市场规模预计将从 2019 年的 408 亿美元增长 至 2025 年的 503 亿美元(不包括新冠疫苗带来的收益)。预计采用 mRNA 技术路线的疫 苗占比 20%,则 mRNA 疫苗(不含新冠疫苗)到 2025 年可达 101 亿美元的市场规模。 mRNA 有望在多个治疗领域带来新解决方案。

mRNA 疫苗的运用场景不仅限于传染 病预防,在治疗肿瘤、免疫疾病、罕见病等领域具有令人期待的发展空间。国际 mRNA 巨 头在这些治疗领域部署了丰富的研发管线,包括针对个体的个性化肿瘤疫苗以及通用的肿 瘤疫苗。理论上 mRNA 拥有合成任意一种蛋白的潜能,所以 mRNA 也可作为蛋白质补 充或替代疗法治疗其他多种疾病。总体而言,我们相信 mRNA 技术有潜力成为一种帮助 跨广泛应用领域的竞争方式,特别是在 mRNA 及时递送和稳定性方面取得进一步进展后。

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肿瘤疫苗契合治疗需求,龙头企业布局丰富

mRNA 疫苗属性契合肿瘤免疫治疗需求。伴随着老龄化的加深,居民生活环境与生 活习惯的改变,全球癌症发病人数逐年增加,导致对肿瘤治疗需求迫切。肿瘤以及免疫疾 病一直是人类健康面对的重大挑战,科学家不断地寻找能够减缓乃至根治肿瘤的治疗方法。 在治疗后,如何预防控制此类疾病的复发也是其中的重点课题之一。mRNA 疫苗有可能给 这个悬而未决的问题带来新解法。

全球肿瘤治疗支出增长迅速,肿瘤免疫治疗需求高。近年来,创新治疗的激增,伴随 着整个卫生系统对增加早期诊断和扩大病人获得治疗的强烈关注。根据 IQVIA 的预测,全 球肿瘤药物的支出在 2020 年达到 1640 亿美元,预计在 2025 年将增长至 2690 亿美元。

mRNA 肿瘤疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标。肿瘤会分泌独有的特定的抗原标识 物——肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA),将病人身上分离的装载编码抗体 的树突状细胞(DC)再次以 mRNA 形式注射;或筛选出此类抗原进行测序、分析,将无 毒害部分逆转译为对应的 mRNA 序列,直接注射。如果编辑的抗原为肿瘤通用型抗原, 则为通用型 mRNA 肿瘤疫苗,如果编辑的抗原为患者个性化抗原,则为个性化 mRNA 肿 瘤疫苗。将此 mRNA 制成疫苗,使自身细胞生产出抗原标识物,并以此激发对应的特异 性免疫。由于 mRNA 疫苗中的编码可以进行编辑,可以准确地控制产生的抗原蛋白种类 和序列,选择仅仅在肿瘤细胞中才会分泌的抗原蛋白标志物作为靶点,避免误伤其他正常 细胞,使特异免疫精准地靶向肿瘤。 全球肿瘤免疫治疗走向精准医疗时代。大量实体瘤表达肿瘤新生抗原,如黑色素瘤、 肉瘤、肺癌、胃癌、食管癌、子宫癌、头颈癌等。肿瘤新生抗原具有极强的异质性,极少 数人会共享肿瘤新生抗原,这就要求肿瘤新生抗原的药物的研发达到个性化医疗的要求。 单抗原疫苗为靶向难以治疗的药物靶点提供了途径,从而真正实现精准医疗。

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肿瘤疫苗将成为 mRNA 产品的一个利基空间。巨大的商业潜力主要取决于患者群体 的规模以及在其他针对多种肿瘤相关抗原的治疗方法中有明显优势。mRNA 肿瘤疫苗可以 在细胞内部表达蛋白质,省去了抗原摄取的步骤,可能有利于免疫系统的激活;mRNA 肿 瘤疫苗非常容易实现个性化治疗,Moderna 可以在 60 天内实现从设计到临床使用的个性 化肿瘤疫苗。 mRNA 肿瘤疫苗临床结果良好。目前,已进入临床的 mRNA 肿瘤疫苗多为通用肿瘤 疫苗,其中 Moderna/Merck & Co. 开发的用于 KRAS 突变癌症的 mRNA-5671 包含了 4 种 KRAS 突变蛋白,多位点蛋白的设计增强了诱导 T 细胞抗肿瘤反应的概率,目前进入临 床 I 期。BioNTech 开发的用于 HPV-16+ 癌症的 BNT113 和晚期黑素瘤的 BNT111 两者 均进入 II 期临床,其中 BNT111 临床 II 期包括单一疗法和与西米普利单抗联合治疗,I 期 临床表现出良好的有效性及安全性。

mRNA 肿瘤疫苗在研究及生产方面面临多个挑战。首先,针对患者的早期治疗线,与 另一种抗肿瘤制剂联合使用,可能需要较长的随访时间和涉及与单药治疗组直接比较的关 键性试验;这两项要求都代表着高的临床和监管风险。第二,为了释放 PCV 的市场潜力, 需要解决实现优化生产和商业途径的挑战。PCVs 需要很长的制造周期(通常为 4 周至 3 个月),这将比 CAR-T 细胞疗法(通常为 2 周)更长。一个解决方案是提前确定具有类似 肿瘤相关抗原的患者群体,以实现规模生产。 未来肿瘤疫苗市场规模可观。从目前临床结果来看,mRNA 肿瘤疫苗更适合与免疫检 查点抑制剂(CPI)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联用,作为辅助治疗。因此我们预测 2025 年肿瘤疫苗市场规模可达 105 亿美元。此预测建立于以下关键假设: 1. 根据 WHO 国际癌症研究机构预测,2025 年癌症病发率约为 2050 万(各病种病 发率有所不同); 2. 因其个性化的编辑过程,一例患者治疗费用约为 10 万美元; 3. 因其联用效果更加明显,我们按照保守的 0.5%的渗透率计算。

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蛋白替代及补充治疗应用领域广泛,市场空间广阔

mRNA 最普遍的应用之一为治疗性抗体和功能性蛋白。目前大部分研究仍处于临床早 期阶段,利用 mRNA 表达特定功能蛋白,起到弥补缺失蛋白的作用,以及替代激活或抑制 细胞途径的外来蛋白质(如治疗性抗体)。mRNA 替代疗法的主要优势体现于:1. 在重复 给药的情况下,通过瞬时表达治疗性蛋白,可以治疗许多病理缺陷。2. 将编码蛋白质药物 的遗传信息直接递送,用个体细胞作为反应器进行原位表达可以加速成药流程。我们预测 对于具有广泛的治疗窗口且已经在人类中建立了药代动力学和药效学认识的蛋白质,在容 易获得的器官中表达的蛋白质,以及那些在相应的病人群体中完全没有活性的蛋白质来说, 开发的障碍较小。所以最有望被替代的药物主要为单抗、细胞因子、造血因子、干扰素、 白介素、重组酶等重组蛋白药物。

mRNA 替代蛋白还面临着许多技术挑战。mRNA 翻译的蛋白质通过一系列过程可以 转化为治疗性蛋白质,包括折叠,翻译后修饰,聚集成分泌颗粒,并转运到细胞外部。在 这些过程中多种因素可能会影响蛋白质的最终生理作用,例如信号肽分泌强度差异、细胞 或组织特异性递送差异。除此之外,与长期基因治疗相比,mRNA 递送导致蛋白质表达的 持续时间较短,可能 是 mRNA 治疗的局限性。 瘤内免疫治疗通过瘤内注射表达特定抗原或者细胞因子。mRNA 结合检查点抑制剂, 对肿瘤微环境进行干预,激活肿瘤组织内的免疫反应,起到对肿瘤的杀伤作用。局部给药 或瘤内免疫介导的疗法,提供编码强效免疫刺激蛋白的 mRNA,可在注射肿瘤的部位发挥 作用,减少全身毒性,并可能产生 "潜伏效应",使远端肿瘤部位也受到影响。这些可能与 检查点抑制剂相结合,以提高反应。在这种方式中使用的所有 mRNA 都被设计为通过纳入 microRNA 结合位点来减少肝细胞中可能产生的蛋白质数量,从而有可能减少脱靶效应并 导致更好的耐受性。

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三家领先 mRNA 企业均在瘤内免疫治疗设有研发管线。Moderna 在该领域设置了 2 条产品管线, OX40L/IL-23/IL-36γ(mRNA-2752)同时表达三种蛋白,从 T 细胞共刺激 分子和促炎因子两个方面着手用于改善肿瘤微环境,目前该产品已经在晚期实体瘤患者体 内进行 I 期临床试验。第二条管线为 IL-12(MEDI1191),为阿斯利康联合开发产品,阿斯 利康主导该品开展了单一和联合治疗的 I 期临床试验。CureVac 也在该领域布局多款产品: 其中基于 RNA 的单链非编码 TLR-7/8 和 RIG-1 激动剂的 CV8102 也已进入临床 I 期,已 公布数据显示出一定的疗效及良好的安全性,单独使用 CV-8102 或与 PD-1 药物联用安全 且耐受性良好。

BioNTech 针对实体瘤的体内编码治疗性蛋白产品,对行业的发展有较好的指向意义。 其中 RiboCytokines 系列均进入临床 I 期,BNT151 和 BNT153 编码细胞因子均为 IL-2, BNT152 编码的细胞因子为 IL-7。此系列的细胞因子设计以改善免疫学特性和耐受性,或 许能提高 mRNA 肿瘤疫苗的活性。BNT141/BNT142 是该系列的产品,适应症为实体瘤, 可以在体内编码分泌型的 IgG 抗体或设计编码双特异性抗体。预计在 2022 年进入临床试 验,未来有望取代一部分单抗市场。

其他 mRNA 治疗领域主要集中在罕见病及免疫性疾病。Moderna 在和阿斯利康联合 开发一款产品 AZD8601,表达 VEGF-A 蛋白,适应症为心肌缺血,通过前臂皮下给药。 该产品临床前数据表明该生长因子在缺血性心脏中的表达可增加血流量并部分恢复心脏 功能;临床 I 期试验结果显示,药物的安全性以及药效(蛋白表达量和对血流的影响)都 达到了预期终点。Moderna 在罕见病领域的布局主要包括甲基丙二酸血症、丙酸血症、苯 丙酮尿症、庞贝氏症,其中针对丙酸血症的 mRNA-3927 和针对基丙二酸血症的 mRNA-3705 已进入临床 I 期;且两个剂型均已经获得 FDA 和欧盟的孤儿药认证。BioNTech 和 CureVac 针对罕见病编码抗体的 mRNA,仍处于细胞筛选阶段。

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mRNA疗法有望取代部分蛋白药物市场。根据 Research And Markets 数据显示,2017 年全球蛋白药物市场达 930 亿美元,预计 2025 年市场规模扩大至 2200 亿美元,复合年 增长率 11.2%。其中单克隆抗体为最大类别。2020 年全球单抗市场达 1069 亿美元,预计 到 2025 年市场规模可增长至 1796 亿美元,复合年增长率为 11.9%。其他主要包括细胞因 子、造血因子、干扰素、白介素、重组酶等重组蛋白药物。mRNA 具有自身独特的优势, 有望部分取代蛋白药物市场,我们按照悲观(1%)、中性(3%)、乐观(5%)的替代率去 假设,则预计 2025 年 mRNA 抗体替代疗法市场规模分别为 22、66、110 亿美元。

再生疗法等应用领域仍有待发掘,未来可期

mRNA 技术在其他领域的应用有待探索,包括过敏免疫治疗、再生医学疗法(基因编 辑+调节细胞命运)、医美等。在过去的十年中,基因组编辑已经成为基因治疗的潜在替代 方案。使用工程化的 mRNA 精确敲入或敲除缺陷基因使得基因编辑技术在治疗遗传性疾病 方面前景广阔。BioNTech 和 Moderna 尚未布局其他领域,但 CureVac 与 CRISPR Therapeutics 已合作开发 Cas9 基因编辑系统,目前处于临床前研究阶段。根据 markets and markets 的数据,预计到 2025 年再生疗法将实现 179 亿美元的市场规模,我们保守 估计 mRNA 技术在此领域的占比为 5%,则 mRNA 再生疗法市场规模为 9 亿美元。

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

精选报告来源:【未来智库】。未来智库 – 官方网站

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